FARMACOCINETICA. Metabolismo y eliminación de fármacos.

1 FARMACOCINETICA. Metabolismo y FARMACOCINETICA. Metabolismo y eliminacieliminaci n de fn de f Pedro Guerra L pezTerminaci nde la acci nde losf rmacosTerminaci nTerminaci nde la de la acci nacci nde de loslosf rmacosf rmacos Metabolismo (Biotransformacion)-Higado Excreci n-Ri ones Higado, bilis Pulmones Redistribucion Metabolismo (Biotransformacion)-Higado Excreci n-Ri ones Higado, bilis Pulmones RedistribucionMetabolismo. Definici Definici n. Conversi n qu mica o transformaci n, de f rmacos o Conversi n qu mica o transformaci n, de f rmacos o sustancias end genas en compuestos m s f ciles de sustancias end genas en compuestos m s f ciles de En t rminos de Metabolismo estas modificaciones pueden En t rminos de Metabolismo estas modificaciones pueden producir metabolitos activos, metabolitos inactivos, producir metabolitos activos, metabolitos inactivos, productos metab licos con menor.

2 Mayor o distinta productos metab licos con menor, mayor o distinta actividad farmacol farmacol f f rmacos. Usualmenteinactivael f rmaco Puedeproducirmetabolitosactivos( , aspirina, ,diazepam (Valium )). Puedeproducirmetabolitostoxicos(isoniazi da). A menudoresultaen productospolaresmuyionizados. Algunosfarmacosse eliminansin metabolizar(digoxina). UsualmenteUsualmenteinactivael f rmaco PuedePuedeproducirproducirmetabolitosmet abolitosactivosactivos( , ( , aspirinaaspirina, , ,diazepam (Valium,diazepam (Valium ))).). PuedePuedeproducirproducirmetabolitosmet abolitostoxicostoxicos((isoniazidaisonia zida).)

3 A A menudomenudoresultaresultaen en AlgunosAlgunosfarmacosfarmacosse se eliminaneliminansin sin metabolizarmetabolizar((digoxinadigoxina ).).Concentracionesplasmaticasde diacepamy desmetildiacepamTime (hrs)Time (hrs)DiazepamDiazepamDesmethyldiazepamCo ncentration (Concentration ( g/ml)g/ml) de reacciones de reacciones metab licas. Reacciones de fase 1 Reacciones de fase 1 Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidr lisis que Suelen ser oxidaciones, reducciones o hidr lisis que introducen en la estructura un grupo reactivo que lo introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en qu micamente m s activo (convierte en qu micamente m s activo (funcionalizaci nfuncionalizaci n)) Reacciones de fase 2 Reacciones de fase 2 Suelen ser reacciones de conjugaci n, que por regla general inactivan al f rmaco.

4 Suelen actuar sobre el grupo reactivo introducido en la fase 1. ( con acidoglucuronico, con sulfatos, acetatos, con metilos, glutation, o amino cidos) Metabolismo . Reacciones de primera faseMetabolismo. Reacciones de primera fase Las m s frecuentes son las Las m s frecuentes son las oxidaciones oxidaciones Se Se catalizancatalizanen el sistema de en el sistema de oxigenasaoxigenasade funci n mixta, de funci n mixta, cuyo sistema m s importante es el cuyo sistema m s importante es el Citocromo PCitocromo P--450450 Existen unas 100 Existen unas 100 isoenzimasisoenzimasdel sistema Pdel sistema CYPsCYPstienen pesos moleculares entre 45tienen pesos moleculares entre 45--60 60 Frecuentemente, dos o m s Frecuentemente.

5 Dos o m s isoenzimasisoenzimascatalizancatalizanel mismo el mismo tipo de reacci n, indicando falta de de reacci n, indicando falta de ejemplos de reacciones de fase 1 Algunos ejemplos de reacciones de fase 1 Hidroxilaci nHidroxilaci nalifaticaalifatica: : ibuprofenoibuprofeno, , pentobarbitalpentobarbital Hidroxilaci nHidroxilaci nar maticaar matica: : fenitoinafenitoina, , propranololpropranolol, , hormonas esteroideshormonas esteroides (N(N--, O, O--, S, S--) ) Dealquilaci nDealquilaci n: : etilmorfinaetilmorfina, , aminopirinaaminopirina NN--oxidaci n, Soxidaci n, S--oxidaci n: oxidaci n: clorfeniraminaclorfeniramina, , clorpromacinaclorpromacina, , cimetidinacimetidina Dehalogenaci nDehalogenaci n: : halotanohalotano, , de reacciones de reacciones metab Superfamilia CYP.

6 El La Superfamilia CYP. El citocromocitocromoP450P450hhHay 13 familias CYP (1 Hay 13 familias CYP (1--13)13)ii1, 2, 3 son las m s importantes para el Metabolismo de 1, 2, 3 son las m s importantes para el Metabolismo de f rmacos en humanos. La familias se basan en homolog a de f rmacos en humanos. La familias se basan en homolog a de secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen secuencias proteicas. Todos los miembros de la familia tienen al menos el 40% de los amino cidos menos el 40% de los amino cidos 22 subfamilias (A, B, )Hay 22 subfamilias (A, B, )iiLos miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de Los miembros de una misma subfamilia tienen > 55% de amino cidos cidos 60 Hay 60 isoformasisoformasespec ficasespec ficasiiLas m s importantes para el Metabolismo de f rmacos son: Las m s importantes para el Metabolismo de f rmacos son: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y Superfamilia CYP.

7 El La Superfamilia CYP. El citocromocitocromoP450P450 El Citocromo P450 es todo un grupo de El Citocromo P450 es todo un grupo de isoenzimasisoenzimasresponsables del Metabolismo de muchos de los f rmacos responsables del Metabolismo de muchos de los f rmacos m s frecuentemente s frecuentemente prescritos. La La isoformaisoformam s habitual es la 3A4 que representa el 30m s habitual es la 3A4 que representa el 30--60% 60% de las de las isoenzimasisoenzimasa nivel hep tico y el 70% de las formas a nivel hep tico y el 70% de las formas Cuando se utilizan concomitantemente dos f rmacos que Cuando se utilizan concomitantemente dos f rmacos que comparten v a metab lica pueden aparecer v a metab lica pueden aparecer drugbinds ferricstate of theNote theFeFe2+2+/ Fe/ Fe3+3+ fromNADPH via nContribuci nestimadaestimadade de reaccionesreaccionesenzimaticasenzimatic asfasefaseI y I

8 Y fasefaseII al II al metabolismometabolismode de rmacosf rmacosmetabolizadosmetabolizadosv av acitocromocitocromoP450P450 CYP CYP Participaci nParticipaci nF rmacoF rmaco 2C8, 2C9 2C8, 2C9 TolbutamidaTolbutamida, , DiclofenacoDiclofenaco, , FenitoinaFenitoina, , WarfarinaWarfarina 2C18, 2C19 2C18, 2C19 DiacepamDiacepam, , OmeprazolOmeprazol, S, S--MefenitoinaMefenitoina 2D6 2D6 CodeinaCodeina, , DebrisoquinaDebrisoquina, , DextrometorfanDextrometorfan, , EsparteinaEsparteina 3A4, 3A5 3A4, 3A5 CarbamacepinaCarbamacepina, , CortisolCortisol, , DiacepamDiacepam, , EritromicinaEritromicina, , MidazolamMidazolam, , NifedipinaNifedipina, , OmeprazolOmeprazolReacciones metab licas de fase 2 Reacciones metab licas de fase 2 Son noSon no--CYPCYP conjugaciones ( conjugaciones (isoniacidaisoniacida, , procainamidaprocainamida)) Glucuronidaci nGlucuronidaci nUDP UDP glucuronosiltransferasasglucuronosiltran sferasas(alta (alta capacidad)capacidad) Sulfataci n Sulfataci n sulfotransferasessulfotransferases(baja capacidad)(baja capacidad)

9 AcetilacionAcetilacionNN--acetyltransfer asesacetyltransferases(capacidad variable)(capacidad variable) Otras conjugaciones : OOtras conjugaciones : O--Metilaci nMetilaci n, S, S--Metilaci nMetilaci n conjugaciones con Amino cidos (Glicina, Taurina, conjugaciones con Amino cidos (Glicina, Taurina, Glutati nGlutati n))V as metab licas comunes en la eliminaci n de f rmacosVENA PORTAVENA PORTACIRCULACION CIRCULACION SISTEMICASISTEMICAE liminaci n renalEliminaci n renalEliminaci n renal sin cambiosEliminaci n renal sin cambiosCYP450 CYP450 OHOHR. Fase IIR. Fase IIMetabolismoMetabolismoreacciones Fase Ireacciones Fase IGlucuroconjugaci nGlucuroconjugaci nMetabolismoMetabolismoreacciones Fase IIreacciones Fase IISulfatosSulfatosHIGADOHIGADOA daptado de Adaptado de HanstenHansten.

10 ScienceScience& Medicine. 1998;5:16& Medicine. 1998;5 de f rmacos: Papel del Metabolismo de f rmacos: Papel del citocromocitocromoP450P450 Intestino Intestino delgadodelgadoFarmacoFarmacometabolitome tabolitoCYP3A4 CYP3A4 GlicoproteinaGlicoproteina--PPLuz IntestinalLuz IntestinalVena PortaVena PortaH gadoH gadoCYP3A4 CYP3A4 Circulaci nCirculaci nsist micasist micaAdaptado de Adaptado de HanstenHansten.. ScienceScience& Medicine. 1998;5:16& Medicine. 1998;5 de F rmacosMetabolismo de F rmacos Factores condicionantesFactores condicionantes Fen menos de inducci nFen menos de inducci n Fen menos de inhibici nFen menos de inhibici n Metabolismo de primer pasoMetabolismo de primer paso ConsecuenciasConsecuencias Dosis oral / dosis ivDosis oral / dosis iv Aumento de la VariabilidadAumento de la VariabilidadAlgunosfarmacosinhibeny otrosestimulanel otrosestimulanel metabolismohepatico.