glucocorticoides - UNNE

1 GLUCOCORTICOIDESLos glucocorticoides son potentes antiinflamatorios Siguen siendo parte integral del Siguen siendo parte integral del manejo farmacol gico de pacientes con enfermedades inflamatorias o autoinmunes a pesar de sus numerosos efectos secundarios. glucocorticoides ASPECTOS MORFOL GICOS CORTEZA SUPRARRENAL: Las gl ndulas suprarrenales est n ubicadas en el espacio retroperitoneal, cerca del polo superior espacio retroperitoneal, cerca del polo superior de los ri ones. Tienen dos rganos end crinos separados: a) La m dula suprarrenal: que segrega catecolaminas(adrenalina) y b) La corteza suprarrenal: produce corticoides. GLUCOCORTICOIDESCORTEZA SUPRARRENALZONA FASCICULADAZONA GLOMERULARZONA RETICULARGLOMERULARC orticosteronaCortisolAndrostenodionaDehi droepiandrosteronaDesoxicorticosteronaTe stosteronaAldosteronaCortisol: segregado en la zona fasciculada, aldosteronaen zona glomerular y androcorticoidesen la zona reticularESTRUCTURA QUIMICA CICLO PENTANO PERHIDROFENANTRENOC orticosteroides de 21C:Son A partir del colesterol la corteza sintetiza 2 clases de corticosteroides:Corticosteroides de 21C:Son las hormonas m s importantes y responsables de las funciones end crinas de corteza SR: los glucocorticoides : cortisol o hidrocortisona y los mineralocorticoides: de 19C:andro y estrocorticoides.

2 Dihidroepiandrosterona, d bil acci n androg nica y peque as cantidades de testosterona y estradiolRELACI N ESTRUCTURA QU MICA-ACTIVIDAD FARMACOL GICA: Cortisona: primer corticoide utilizado por sus acciones antiinflamatorias. Sin embargo los efectos colaterales de Sin embargo los efectos colaterales de retenci n de sodio, efectos metab licos, indujeron a tratar de sintetizar nuevos esteroides con > propiedades antiinflamatorias < efectos adversosRELACI N ESTRUCTURA QU MICA-ACTIVIDAD FARMACOL GICA: Se han realizado modificaciones teniendo en cuenta loscuatro anillos del n cleo corticoide:ANILLO A;el grupo cet nico en C3 y la doble ligadura entre C4 y C5 y la doble ligadura entre C4 y C5 son imprescindibles para la actividad farmacol introducci n de una doble ligadura entre C1 y C2 (deshidrogenaci n) produce un marcado en actividad antiinflamatoria, origin ndose la Prednisona y n:Doble enlace C1 y C2 Prednisona y Prednisolona, deshidrogenaci n de cortisona e hidrocortisona N ESTRUCTURA QU MICA-ACTIVIDAD FARMACOL GICA:ANILLO B: La metilaci n en C6, propiedades antiinflamatorias y GCC, y la acci n sobre el metabolismo hidrosalino (Metil-prednisolona).

3 La fluoraci n en C6 o en C9, incrementa fluoraci n en C6 o en C9, incrementa todas sus acciones farmacol gicas. Si la fluoraci n se produce en la mol cula de Prednisolona, la actividad antiinflamatoria y GCC aumenta, desapareciendo pr cticamente la actividad mineralocorticoide (Triamcinolona, F en C9).Metilaci nC6 metilprednisolona, C9 MeprednisonaCloraci n: beclometasona, posee un s lo hal geno, el Cl- en N ESTRUCTURA QU MICA-ACTIVIDAD FARMACOL GICA:ANILLO C: La presencia de OH en C11 es indispensable para las acciones es indispensable para las acciones antiinflamatorias y GCC, pero no para las funciones mineralocorticoides, como por ej. la N ESTRUCTURA QU MICA-ACTIVIDAD FARMACOL GICA:ANILLO D;La metilaci n en C16 o la hidroxilaci n aumenta marcadamente la potencia antiinflamatoria (Parametasona, Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona).

4 Dexametasona, Betametasona). El grupo hidroxilo en C17, en posici n alfa, es indispensable para las acciones antiinflamatorias de todos los n: C6: Fluprednisolona, Parametasona, Flucortolona, estos dos tambi n metilados en C16. Fluoraci n en C19: Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona, stos dos tambi n metilados en C16. La Fluocinolona y la Flumetasona son fluorados en C6 y C9 , siendo el ltimo metilado en oVIA TOPICAB etametasonaClobetasol Fluocortolona AEROSOLB eclometa-sonaVIA SISTEMICAH idrocortisonaBetametasonaFluocortolona hidrocortisona MometasonaDiflucortolona FluocinolonaFlumetasonasonaBudesonide FluticasonaDexametasonaPrednisonaPrednis olonaMetilprednisolonaDeflazacortMecanis mo de acci nGCC: difusi n pasiva receptor intracelular complejo E-RGCC.

5 Difusi n pasiva receptor intracelular complejo E-RR=polip ptido 777 aa, d 3 dominios 1)un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal 2)un dominio enlazador de DNA en el centro de la mol cula, hom logo al dominio de todas las hormonas esteroideas y tiroideas y del onco-gene erbA 3)un dominio amino-terminal, llamado dominio inmunog nico, cuya funci n es desconocida. Mecanismo de acci nse une el GCC-R transformaci n o activaci n: p rdida de prote na del receptor llamada prote na 90 de shock t rmico (HSP 90), y se pierden otras prote nas intracelulares, se produce dimerizaci n del complejo y la traslocaci n al n cleo. n cleo. la liberaci n de esta prote na es importante para la transformaci n del receptor y que el complejo ER llegue al n cleo y reaccione con la cromatina.

6 El complejo modula su transcripci n. La secuencia de DNA en la regi n regulatoria de genes que responden a los GCC se llama elementos que responden a GCC Los efectos espec ficos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un o en la s ntesis proteica. Acciones farmacol gicasMetabolismo HC y proteico:Estimula gluconeog nesis, la glucog nesis y eleva glucosa y piruvato en sangre. (balance N y calcio =negativo/consecuencia osteoporosis-miopatias)=negativo/consecu encia osteoporosis-miopatias)Metabolismo lipidico:redistribuci n, aumento del apetito y de la ingesta calorica Metabolismo agua y electrolitos: retenci n de sodio y agua, excreta potasio e hidr geno, absorci n intestinal de Ca++Acciones s/CVC:retiene l quidos, edemas, sensibiliza a catecolaminasAcciones farmacol gicasM sculo, huesos, piel: Miopat a metacorticoidea, altera metabolismo calcio (osteoporosis), atrofia piel estrias rojizaspiel estrias rojizasAcciones hematopoyesis y celulas sangre.

7 GR (indirecto) Epo, Linfocitos linfopenia transitoria Macr fagos , Eosin filos (redistribuci n) Bas filos , Neutrofilos ( adherencia, salida y t 1/2 )Acciones antiinflamatoriasMacrosc picas: tetrada inflamatoria (rubor, calor, dolor y edema) localMicrosc picas: acumulaci n l quidos, dep sito fibrina, dilataci n capilar, migraci n de leucocitos al reaInhiben movilizaci n y reclutamiento de macr fagos:Inhiben movilizaci n y reclutamiento de macr fagos:Bloquean los efectos del MIF, inhiben la producci n del PAF, impiden la interacci n entre el factor quimiot ctico espec fico y neutr filosLa producci n de Ac, no es afectada por los GCC. Solo en dosis altas. GCC pueden inhibir la uni n del Ac o el complemento con la c lula blanco y al receptor Fc para IGGsInhiben PGs y Leucotrienes y liberaci n de histaminaTEJIDO LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOL GICAS Utilizados en inmunosupresi n, ayudan a evitar el rechazo de injertos.

8 No tienen efecto sobre la producci n de Ac que juegan un rol importante en los procesos inmunol gicos y un rol importante en los procesos inmunol gicos y al rgicos (IgG e IgE), ni alteran el t tulo de Ac circulantes. Tampoco inhiben la uni n ant geno-anticuerpo (Ag-Ac), pero si previenen la reacci n inmunol gica inflamatoria que se LINFOIDES Y RESPUESTAS INMUNOL GICAS El efecto global s/ reacciones inmunol gicas: inhibir las manifestaciones de hipersensibilidad retardada, inmunoreacciones mediadas por c lulas. disponibilidad linfocitos y monocitos-macr fagos en las reacciones de hipersensibilidad retardada. No poseen acci n reacciones de hipersensibilidad retardada. No poseen acci n l tica celular, (salvo c lulas neopl sicas de leucemias agudas linfobl sticas o linfomas), sino que impiden el reclutamiento de leucocitos hacia la zona de contacto con el ant geno sensibilizante, tampoco impiden el desarrollo de las c lulas inmunes o de linfocitos ante la presencia de ant genos, ni la producci n de linfokinas como MIF, MAF, PAF, etc.

9 Se oponen en cambio a los efectos de stos mediadores , interfiriendo en la uni n de estas sustancias con sus receptores celulares de superficie espec ficos. Acciones antineopl sicas de los GCC Acci n l tica sobre ciertas c lulas neopl sicas, principalmente en leucemias agudas linfobl sticas, linfomas y algunos otros tumores linf ticos. En leucemias linfobl sticas agudas pueden inducir remisiones prolongadas y en combinaci n con otros agentes antineopl sicos han incrementado la posibilidad de que dichas remisiones se mantengan sobre SNC Elevaci n del estado de nimo, euforia, insomnio,inquietud e incremento de la actividad motora. En algunos casos puede observarse depresi n ps quica oreaccionespsic stasalteracionessonreaccionespsic stasalteracionessonreversibles y desaparecen cuando se suspende laadministraci n de GCC.

10 Alteraciones del EEG, reducci n de amplitud y frecuenciade las ondas alfa principalmente, pueden tambi sobre tejido conectivo y enfermedades del col geno Acci n supresiva frente a las enfermedades del col geno,que tienen en com n la degeneraci n fibrinoide de lasfibras col genas, de los fibroblastos y sustanciafundamental del mes nquima, de etiolog a desconocida Las m s comunes: lupus eritematoso diseminado,periarteritis nudosa, dermatomiositis, esclerodermia,artritis reumatoidea inhiben el dep sito de col geno, la rapidez de procesosde granulaci n y cicatrizaci n de heridas Las acciones s/tejido conjuntivo y colagenopat as, estar an relacionadas con sus acciones antiinflamatorias e sobre aparato digestivo estimulan la secreci n g strica, producci n de cido clorh drico y pepsina.