Le talassemie e le emoglobinopatie-

1 2012 Franco Lucisano Editore Igiene e cultura medico-sanitariaIgiene e cultura medico-sanitariaUnit 16 Le malattie geneticheLe talassemie e le emoglobinopatie1 Tra le malattie ereditarie, vanno ricor-dati (perch frequenti nella nostra popolazione) i difetti di produzione di emoglobina su base ereditaria. Possiamo distinguere difetti quanti-tativi di produzione dell emoglobina (le talassemie ) e disordini qualitativi della produzione dell emoglobina (le emoglobinopatie, come l anemia fal-ciforme).Si rinvia all approfondimento Le ane-mie per un quadro talassemieSono un gruppo di anemie ereditarie caratterizzate da un difetto quantitati-vo di produzione delle catene protei-che (globine) che formano l emoglo-bina. Il termine talassemia deriva dal greco thalassa = mare, perch diff usa particolarmente nei Paesi bagnati dal Mar Mediterraneo (Italia e Grecia in particolare).

2 Per questo anche nota come anemia forma di talassemia pi diff usa in Italia la -talassemia, nella quale si ha un difetto della produzione delle catene beta, geneticamente trasmes-so come carattere autosomico gene malato, indicato come 0, quando presente in unica copia (eterozigote: 0/ ) determina una lie-ve anemia, detta Talassemia Minor. Se il gene trasmesso da entrambi i genitori e quindi si presenta in duplice copia (omozigote: 0/ 0), la malattia si manifesta nella forma pi grave: Ta -lassemia Major (o Morbo di Cooley), che porta spesso a morte il bambino nella seconda una serie di varianti inter-medie (talassemia intermedia, mini-ma, talassemia delta-beta, Hb Lepore ecc.), legate alla presenza di mutazioni del gene (indicato con +) che porta-no a riduzione e non a mancata sintesi L emoglobina una pro-teina complessa, costituita da 4 catene proteiche (glo-bine), ciascuna collegata a un gruppo eme (la parte che contiene il ferro, a cui si lega l ossigeno).

3 Le globine ven-gono designate con le prime lettere dell alfabeto greco: abbiamo cos catene alfa, beta, gamma, delta, globine sono pre-senti in coppie; una di que-ste coppie sempre alfa (tranne all inizio del periodo embrionale), mentre l altra coppia di globine cambia nelle diverse fasi dello sviluppo. Durante la vita fetale vengono pro-dotte le catene gamma, per cui avremo l emoglobina fetale (HbF) con la formula 2 2. Dopo poco tempo comincia la produzione delle catene beta e si forma l e-moglobina A1 (Hb A1, con formula 2 2); alla nascita coesistono entrambe le emoglobine: 60% HbF e 40% HbA1. L HbF pi adatta al trasporto dell ossigeno dalla placenta al feto, l HbA pi adatta per il trasporto dell ossigeno dai polmoni agli organi periferici, per cui alla nascita l HbF comincia a essere sostituita dall HbA (dall HbF de-gratata origina la bilirubina che pu causare ittero alla nascita).

4 Una parte dell emoglobina adulta (2,5% circa) contiene due catene delta invece delle catene beta: chiamata HbA2 (formula 2 2). Struttura dell emoglobinadelle catene beta: la talassemia mini-ma conseguenza della presenza di una copia di questo gene (eterozigote +/ ), mentre la talassemia intermedia la condizione omozigote +/ + (os-sia si eredita da due genitori con talas-semia minima).La -talassemia nelle forme pi lievi (Minor, Minima) caratterizzata sola-mente da una ridotta produzione di catene beta e quindi di emoglobina A1: si ha una lieve anemia microcitica (globuli rossi pi piccoli del normale) e ipocromica (contenuto di emoglobina ridotto), spesso compensata da un au-mentata produzione di globuli rossi (fi no a 5,5-6 milioni per mm3). General-mente, questi soggetti sono un poco pallidi e non particolarmente energici, ma possono condurre una vita norma-le; solo in caso di aumentate esigenze di acido folico, come in gravidanza, l anemia pu farsi pi marcata.

5 Im-portante il riconoscimento di queste forme lievi di anemia mediterranea per la discendenza, perch da due ge-nitori portatori del gene della malattia abbiamo una probabilit del 25% di generare un fi glio gravemente malato di talassemia major. Fe2+emecatena catena 2012 Franco Lucisano Editore Igiene e cultura medico-sanitariaIgiene e cultura medico-sanitariaUnit 16 Le malattie geneticheLe talassemie e le emoglobinopatie2Un soggetto con anemia microcitica (ossia con globuli rossi piccoli, vedi an-che nell approfondimento Le anemie la tabella che riassume la classifi cazio-ne delle anemie), specie in presenza di poichilocitosi, ossia di globuli ros-si deformi (a goccia, a pera, ovoidali), andrebbe perci studiato a fondo, analizzando anche l emoglobina (nel-la talassemia minor sar ridotta l HbA1 mentre l HbA2 risulta raddoppiata dal 2,5 al 5% ed presente una per-centuale di HbF elevata, fi no al 5-10%, contro l 1% circa della norma).

6 Major sviluppano epato-splenomega-lia (ingrossamento di fegato e milza). In circolo si riversano precursori (im-maturi) dei globuli rossi, evidenziabili nelle analisi del ha accumulo di ferro non utiliz-zato, peggiorato dalla terapia trasfu-sionale (con le trasfusioni si carica l organismo di ferro), con una emo-cromatosi che danneggia gli organi interni, in particolare il miocardio, con morte pi frequentemente per scom-penso cardiaco. La grave anemia (l emoglobina solo 5 g/100 mL, contro i 15 circa del valore normale) determina una forte debo-lezza e un accrescimento stentato e compromette l ossigenazione degli organi interni (a partire dal cuore, che danneggiato anche dall accumulo di ferro). Il midollo cerca di compensare con una iperproduzione di HbF, che non tuttavia funzionalmente adatta per la respirazione polmonare, inoltre, l emolisi comporta produzione di bili-rubina, che d alla pelle, gi pallida per l anemia, una sfumatura giallastra.

7 Le deformazioni ossee fanno assumere alla faccia un aspetto che ricorda quel-lo del mongolismo, con epicanto (una piega cutanea che si forma nell angolo interno dell occhio davanti alle palpe-bre) e radice del naso infossato: questo aspetto del volto detto facies micro-citemica .La grave anemia viene compensata da continue trasfusioni di sangue, che apportano tuttavia un carico di ferro peggiorando l emocromatosi, ossia la deposizione di ferro negli organi inter-ni, che vengono danneggiati (in parti-colare il cuore), per cui si deve cercare di ridurre l accumulo del ferro, con una terapia adeguata (chelanti del ferro: desferal).Il trapianto di midollo rappresenta una possibile soluzione del problema, purch sia compatibile; per il futuro si sta studiando la possibilit di una tera-pia emoglobinopatieLe emoglobinopatie sono malattie caratterizzate da anomalie qualitative dell emoglobina geneticamente de-terminate, legate a mutazioni punti-formi di uno dei geni che codifi cano le catene proteiche che formano l e-moglobina.

8 Il difetto genetico com-porta la perdita o la sostituzione di un singolo amminoacido di una catena globinica, in grado di modifi care la for-ma tridimensionale della molecola e alterarne la funzione. Esistono almeno 200 diverse emoglobine anomale. Tra queste ve ne sono due che tendono a deformare i globuli rossi; l HbS e l HbC (quest ultima rarissima in Italia).L HbS responsabile dell anemia falciforme, una forma di anemia emo-litica, caratterizzata dalla presenza di globuli rossi a forma di falce (la S di HbS deriva da sickle, che in inglese signifi ca falce). Diff usa tra le popolazioni africa-ne e nell area mediterranea, determi-Nelle forme gravi (Morbo di Cooley, omozigote) si ha uno squilibrio tra le catene alfa, normalmente prodotte, e le catene beta, pressoch assenti, per cui le catene alfa in eccesso pre-cipitano sulla membrana cellulare e i globuli rossi vengono distrutti (emo-lisi) direttamente nel midollo osseo (eritropoiesi ineffi cace) o negli organi emocateretici (milza e fegato in par-ticolare).

9 L organismo tenta di compensare questa anemia con una iperprolife-razione del midollo osseo, che causa deformazioni ossee (cranio a spazzola, vertebre e bacino con trabecole ossee rarefatte a ragnatela ), e con un tenta-tivo di produrre globuli rossi da parte della milza e del fegato (organi emo-poietici durante la vita embrio-fetale), per cui i bambini aff etti da talassemia 2012 Franco Lucisano Editore Igiene e cultura medico-sanitariaIgiene e cultura medico-sanitariaUnit 16 Le malattie geneticheLe talassemie e le emoglobinopatie3nata da una mutazione di un singolo amminoacido nella catena beta (una valina al posto dell acido glutammico in posizione 6 N-terminale), che ren-de l emoglobina instabile, perch allo stato ridotto (non ossigenato) tende a formare cristalli liquidi, che deformano il globulo rosso.

10 Questa deformazione a falce favorita da un pH basso e dalla disidratazione dei globuli falcizzazione dei globuli rossi in-tensa solo nei soggetti omozigoti, nei quali tutto il sangue contiene globuli rossi falcizzati sono rigidi e si bloccano nella microcircolazione, determinando anossia tessutale; inoltre, i globuli rossi falcizzati vivono meno e vengono distrutti dalla milza e dagli altri organi emocateretici, per cui l anemia emolitica (emolisi = distru-zione dei globuli rossi).Nei soggetti eterozigoti, la falcizza-zione rara (si pu ottenere in labo-ratorio trattando i loro globuli rossi con un agente riducente, come il me-tabisolfi to di sodio: test di falcizzazio-ne), per cui in genere hanno una vita normale; possono avere problemi ai reni, perch il sangue che attraversa i capillari delle piramidi renali si trova in condizioni di disidratazione, che favo-riscono la falcizzazione e quindi deter-minano emolisi dei globuli falcizzati e crisi di omozigoti, invece, non hanno problemi nella vita fetale (c l HbF) e neanche alla nascita (la prevalenza del-l HbF li protegge dalla falcizzazione), ma col tempo tutta l emoglobina nei globuli rossi sar HbS e gi durante l in-fanzia avranno una condizione gravissi-ma, caratterizzata da 5 tipi di problemi:1.