Síntesis de nucleótidos

1 S ntesis de nucle tidosS ntesis de nucle tidosS ntesis de purinas*La s ntesis de novo de purinas requiere PRPP, la fundaci n sobre la que se construye la base paso a paso. La s ntesis de novo de purinas requiere PRPP, la fundaci n sobre la que se construye la base paso a paso. * o ribosa P pirofosfokinasa* o ribosa P pirofosfokinasaGln PRPP aminotransferasaEl primer paso dedicado es el desplazamiento del PPi por producir5-phosphoribosil-1-amina,con la amina en configuraci n . La amidotransferasa asume la conformaci n activa s lo luego de que se unen el PRPP y la glutamina. Al igual que en la carbamil fosfato sintetasa, el amonio que se genera por hidr lisis de Gln pasa por un canal interno para alcanzar al PRPP sin llegar a estar en soluci sintasaGAREl grupo carboxilato de una Gly es activado por fosforilaci n y luego ligado al grupo amino de la fosforibosilamina. Se forma un nuevo enlace amida y el grupo amino de la glicina actuar como nucle filo en el pr ximo paso.

2 El grupo carboxilato de una Gly es activado por fosforilaci n y luego ligado al grupo amino de la fosforibosilamina. Se forma un nuevo enlace amida y el grupo amino de la glicina actuar como nucle filo en el pr ximo paso. GAR transformilasaFGARSe activa un formato que se a ade al grupo amino para formar FGAR. En algunos organismos se requieren 2 enzimas para este paso. Una transfiere en grupo formilo desde elN10-formiltetrahidrofolato. La otra activa al formato como formilfosfato, que se a ade directamente al grupo amino de la activa un formato que se a ade al grupo amino para formar FGAR. En algunos organismos se requieren 2 enzimas para este paso. Una transfiere en grupo formilo desde elN10-formiltetrahidrofolato. La otra activa al formato como formilfosfato, que se a ade directamente al grupo amino de la grupo amida interno se activa y convierte en una amidina mediante la adici n de amonio que viene de Gln. El grupo amida interno se activa y convierte en una amidina mediante la adici n de amonio que viene de Gln.

3 Amido transferasaFGAMEl producto de esta reacci n, el FGAM, se cicla mediante una ciclasa(o aminoimidazol rib tidosintasa) para dar el anillo imidazol de las purinas. Aunque el paso es termodinamicamentefavorable, se gasta un ATP para asegurar la irreversibilidad. Se a ade un P del ATP para activar el grupo carbonilo y es desplazado por el N unido a la ribosa. Hay una reaci nintramolecular en la cual el nucle filo y el carbono activado con P est n en la misma mol cula. AIREl bicarbonato es activado por fosforilaci n y luego atacado por un grupo amino exociclico. En mam feros la reacci n no requiere bicarbonato es activado por fosforilaci n y luego atacado por un grupo amino exociclico. En mam feros la reacci n no requiere rib tidocarboxilasa El producto de la reacci n se rearregla para transferir el carboxilato al producto de la reacci n se rearregla para transferir el carboxilato al carboxilato del imidazol se fosforila y el P es desplazado por el grupo amino del aspartato.

4 As , en 6 pasos se unen Gli, formato, amonio, bicarbonato y Asppara formar un intermediario al que s lo le faltan 2 tomos para la formaci n del anillo de purina. La enzima es la Succinilamino-imidazol carboxamidarib tido sintasa CAIRSAICAREl carboxilato del imidazol se fosforila y el P es desplazado por el grupo amino del aspartato. As , en 6 pasos se unen Gli, formato, amonio, bicarbonato y Asppara formar un intermediario al que s lo le faltan 2 tomos para la formaci n del anillo de purina. La enzima es la Succinilamino-imidazol carboxamidarib tido sintasaSAICARSe elimina fumarato, un intermediario del CK, dejando el tomo de N unido al anillo imidaz lico. Este paso es parecido al de la conversionde citrulina en Arg en el ciclo de la urea y las enzimas son hom logas. AICAR adenylosuccinate lyaseSe elimina fumarato, un intermediario del CK, dejando el tomo de N unido al anillo imidaz lico. Este paso es parecido al de la conversionde citrulina en Arg en el ciclo de la urea y las enzimas son hom logas.

5 Se a ade un grupo formilo donado por N10-formiltetrahidrofolato para formar un intermediario que se cicla perdiendo agua para formar inosinato. Se a ade un grupo formilo donado por N10-formiltetrahidrofolato para formar un intermediario que se cicla perdiendo agua para formar inosinato. aminoimidazol carboxamidarib tido transformilasaFAICARD eshidrataci n espont nea seguida de ciclizaci nDeshidrataci n espont nea seguida de ciclizaci nIMP ciclohidrolasaLa v a se ramifica para formar AMP y GMPLa v a se ramifica para formar AMP y GMPA denilo succinato sintasaIMP DHAdenilo succinato liasaGMP sintetasa1. PRPP sintetasa: inhibida parcialmente por niveles elevados de purinas MN2. Gln PRPP aminotransferasa: inhibida sinerg sticamente por AMP y GMP3. Adenilo succinato sintetasa: inhibida por AMP4. IMP deshidrogenasa: inhibida por GMPR egulaci n de la v aRegulaci n de la v a1. PRPP sintetasa: inhibida parcialmente por niveles elevados de purinas MN2.

6 Gln PRPP aminotransferasa: inhibida sinerg sticamente por AMP y GMP3. Adenilo succinato sintetasa: inhibida por AMP4. IMP deshidrogenasa: inhibida por GMPLas bases pur nicas libres derivadas de la degradaci n de ANs o de la dieta, pueden ser unidas al PRPP para formar nucle sido monofosfatos, en una reacci n an loga a la de formaci n de orotilidato. Dos enzimas de recuperaci n o salvataje con especificidades diferentes recobran las adenina fosforibosiltransferasacataliza la formaci n de adenilato, mientras que la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa(HGPRT) cataliza la formaci n de guanilato y de inosinato (IMP), el precursor de GMP y AMP. V as similares existen para pirimidinas: la pirimidina fosforibosiltransferasa reconecta uracilo (pero no citosina) al PRPPA denina + PRPP adenilato + PPiGuanina + PRPP guanilato + PPiHipoxantina + PRPP inosinato + PPiEl ciclo de nucle tidos de purina cumple una funci n importante en el m sculo.

7 La generaci n de fumarato provee al m sculo con la nica v a anapler tica para suministrar intermediarios al CK. Durante el ejercicio sostenido se utiliza prote na muscular para brindar el grupo amino necesario para formar Asp mediante trasaminaci n. La mioadenilato deaminasa es una isoenzima espec fica de este tejido y su deficiencia provoca calambres, fatiga y dolores ntesis de pirimidinasATCasa es un hex merode 3 SUC y 3 SUR. Las SR tienen el sitio de uni n de CTP+ 2 mM ATPS ntesis de carbamil fosfato. Es el primer paso de la v a. En la reacci n inicial el bicarbonato es fosforilado por ATP en un dominio ATP grasp. Luego, el amonio reacciona para dar c. carb mico que es fosforilado por una segunda mol cula de + HCO3-+ 2 ATP + H2O carbamilP + Glu + 2 ADP + 2 PiCanalizaci n de sustrato en la CPSaspartato transcarbamilasa carbamil aspartato dehidratasadihidroorotato DHorotato fosforibosiltransferasa orotidina-5'-fosfato carboxilasa Esta carboxilasa es una de las enzimas m s eficientes que existen.

8 En su ausencia, la decarboxilaci n tendr a lugar 1 vez cada 78 millones de a os; en su presencia 1 vez por segundo, es decir un incremento en la velocidad de 1017 veces. CTP sintetasaLos NMP son interconvertiblesUMP kinasaUMP + ATP 'UDP + ADPNDP kinasaXDP + YTP 'XTP + YDPAlta especificidadAmplia especificidadTimidilato sintasaSer OHMetil transferasaDHFRN5, N10-metilenTHFS ntesis de timidilatoserinaglicinaS ntesis de desoxirribonucle tidosS ntesis de desoxirribonucle tidosLas RN reductasas de distintos organismos son una familia con una marcada diversidad, pero todas poseen el mismo mecanismo y su estructura tridimensional indica que son hom logas. La deE. colien aerobiosis es una de las m s estudidas y consiste de dos subunidades: R1 (d mero de 87-kd) y R2 ( d mero de 43-kd) R1, donde ocurre la reducci nR2, donde se genera un radical libreCada cadena R2 posee un radical estable tirosilo con un electr n desapareado en su anillo.

9 Este radical es generado por un centro f rrico que posee dos iones Fe3+ligados por un i n oxido (O2-).La RN reductasa posee diferentes sitios de regulaci nUn electron se transfiere desde una Cys en R1 al radical Tyr en R2, generando un radical tiilo muy radical S toma un tomo de H del C-3 de la ribosaEl radical en C3 causa la remoci n del OH-del C2 . Combinado con un H de un segundo residuo de Cys se elimina el ion OH-como transfiere un H desde una tercera Cys, el O de C2 captura un H del radical C3 recaptura el H que perdiera originalmenteUn electron es transferido desde R2 para reducir el radical tiilo. El desoxiRN puede abandonar el sitio s ntesis de dTMP es un blanco de medicamentos anticancerososFluorouracilo: un inhibidor suicidaEl metotrexato es un inhibidor competitivo (Ki > 1 nM) de la DHF reductasaDHFmetotrexatoEl AB trimetoprim, un an logo de folato que se une mucho m s fuertemente a la DHF reductasa bacteriana que a la de mam ferosTrimetoprimExcretado por:Ac.

10 Rico: Primates, aves, Reptiles, insectosAlanto na: la mayor a de los mam feros, menos primatesAlantoato: peces con esqueleto seoUrea: anfibios, peces cartilaginososInvertebrados marinosurato oxidasaalantoinasaalantoicasaureasagliox ilatoEvoluci n de estrategias secretorias y de osmoregulaci n c. ricoUreaAmonioAves y tortugas marinasAvesReptilesInsectosGl ndulasde salMam ferosmarinos y del desiertoMam ferosPecespulmonadosTiburonesRi ones dealta mayor a de losinvertebrados, insectosacu t. y pecesC l. de clorurotubos de Malpighitolerancia a la ureaAnfibios