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1 28 Sindromi paraneoplastiche: teorie eziopatogenetiche, inquadramento clinico e approccio terapeuticoGaelle Flore Ketchandja Ngonga, Daniela Ferrari, Lorenzo Lorusso, Chiara Gasparetto* , Eva Neznama*, Manuela D Abramo*, Giovanni Ricevuti* essere interpretata come spia della ripresa di obiettivo del medico mirato alla diagnosi precoce deltumore grazie al riconoscimento di tali manifestazioniparaneoplastiche, in modo da poter trattare la neoplasia ilpi precocemente Sindromi paraneoplastiche possono colpire qualsia-si organo o tessuto, con meccanismi diversi. La maggiorparte sono dovute alla produzione, da parte del tumore, disostanze che mimano ormoni fisiologici o che interferi-scono con proteine circolanti1; alcune sono su base spiegare la patogenesi delle varie Sindromi sono sta-te formulate diverse la teoria degli abbozzi embrionali comuni2, gliapudomi, tumori derivanti dalle cellule neuroendocrine delcosiddetto sistema APUD (amine precursor uptake and de-carboxilation), sono in grado di produrre ormoni ectopi-ci quali glucagone, insulina, gastrina, peptide intestinalevasoattivo.
2 Tali cellule derivano dalla cresta neurale; du-rante la vita fetale migrano attraverso la mucosa intesti-nale, si distribuiscono in tutto l organismo e normalmen-te producono amine biogene e piccoli ormoni polipepti-dici3. Tra gli apudomi ricordiamo gli adenomi ipofisari se-cernenti, il carcinoma broncogeno e i pi rari gastrinomi, di Neurologia (Direttore: Dr. Renato Besana), MellinoMellini di Chiari (BS), *Dipartimento di Medicina Interna e TerapiaMedica, Clinica Medica Generale, Polo Didattico Citt di Pavia(Direttore: Prof. Giovanni Ricevuti), Universit degli Studi, Laboratorio di Fisiopatologia Cellulare ed Immunologia Clinica(Responsabile Scientifico: Prof.)
3 Giovanni Ricevuti), IRCCSP oliclinico San Matteo di Pavia 2005 CEPI SrlParaneoplastic syndromes are uncommon diseases with different pathogenesis and clinical man-ifestations, correlated with neoplasms but not due to the tumor, metastasis or other distant aim of the present article is to describe the main paraneoplastic syndromes (neurological,endocrine-metabolic, rheumatological, osteo-articular, dermatological, hematological, vascular andnephrological), the associated pathogenetic theories (theory of the common embryonal sketches,theory of reactivation of the information and autoimmune theory) and the most important ther-apeutic approaches, on the basis of the works, reviews and clinical observations, in some cases still in progress, regardingthe described syndromes, their pathogenesis and their therapeutic approach have been meta-analyses regarding paraneoplastic syndromes have been published in the better described pathogenesis is the autoimmune one, characteristic of neurological, nephro-logic and some dermatologic syndromes, for which the clinical and laboratory findings have beenwell supported.
4 The pathogenetic theories associated with the other syndromes have been corre-lated on the basis of the syndromes are important because their identification permits an early diagnosisof tumors and rapid treatment, with a largely improved prognosis and life expectancy for the often represent the only signal of a silent neoplasm; sometimes they precede the tumor studies are necessary for a better definition of their clinical aspects and pathogenesis andto delineate standard guidelines for a diagnostic-therapeutic approach to these diseases.(Ann Ital Med Int 2005; 20: 28-38)Key words:Paraneoplastic syndromes; Pathogenesis; Sindromi paraneoplastiche comprendono una serie disintomi e segni legati al danno di organi o tessuti lonta-no dal sito di origine di un tumore maligno, non dovuti ametastasi e, in alcune Sindromi (quelle neurologiche),neppure ad altri effetti a distanza del tumore stesso1.
5 I tu-mori che pi frequentemente possono dare manifestazio-ni paraneoplastiche sono le neoplasie polmonari (in par-ticolare il carcinoma del polmone a piccole cellule-SCLC),i tumori urogenitali (vescica, prostata, testicolo, rene, ute-ro, ovaio), gastrointestinali (stomaco, colon, fegato, pan-creas), emolinfopoietici (leucemie, linfomi, mielomi), ilcarcinoma della mammella e i tumori comparsa delle manifestazioni paraneoplastiche pu precedere la scoperta della neoplasia, che viene diagno-sticata in fase precoce, o pu corrispondere ad una disse-minazione o estensione della malattia. Se la sindromeesordisce durante la fase successiva alla chemioterapia, pu Gaelle Flore Ketchandja Ngonga et e insulinomi.
6 La produzione in eccesso di ormo-ni simili a quelli fisiologici, che competono per il legamecon il recettore, innesca un meccanismo a feedback ne-gativo sulla ghiandola normalmente implicata nella teoria della riattivazione dell informazione si basa,invece, sull ipotesi di una deregolazione cellulare chereintroduce uno stato di pluripotenzialit . In questo mo-do, un carcinoma polmonare come, per esempio, l SCLC,pu sintetizzare diverse sostanze, determinando la pro-duzione ectopica di mediatori chimici e ormoni, qualil ormone adrenocorticotropo (ACTH), l ormone mela-nostimolante, il paratormone (PTH), la calcitonina, l or-mone luteinizzante, l ormone follicolostimolante.
7 Altritumori, come quelli uterini ed ovarici, riacquistano la ca-pacit di produrre eritropoietina e renina, come un carci-noma , una terza teoria spiega le Sindromi paraneopla-stiche come manifestazioni su base tale ipotesi, le Sindromi paraneoplastiche deri-verebbero dall attivazione del sistema immunitario in-dotta dal contatto tra il mesenchima e le cellule epitelia-li o del neuroectoderma, invase dal tumore attraverso lamembrana basale o la barriera ematoencefalica. La teoriaautoimmunitaria spiegherebbe diverse Sindromi para-neoplastiche, in particolare quelle neurologiche, nefrolo-giche e neurologicheLe Sindromi neurologiche paraneoplastiche possonocolpire qualsiasi livello del sistema nervoso: centrale, pe-riferico, neuromuscolare.
8 Oggi la teoria pi accreditata quella autoimmunitaria4. Le cellule tumorali sono in gra-do di esprimere antigeni che presentano epitopi comuni conantigeni normalmente espressi dal sistema nervoso e sca-tenano la risposta immunitaria contro il tumore. Gli anti-corpi onconeurali prodotti cross-reagiscono con le proteineneuronali determinando il danno a livello del sistema ner-voso e lo sviluppo della sintomatologia5. Un ruolo svol-to anche dai linfociti T CD8+, responsabili dell infiltra-to infiammatorio che porta a morte i neuroni4, riscontro di anticorpi nel siero e nel liquor sostienel ipotesi immunologica; essi vengono distinti, in base al-la classificazione americana di Lennon7, in tre classi.
9 Autoanticorpi diretti contro costituenti della membranaplasmatica. Tali anticorpi sono potenzialmente patogeniper il sistema nervoso. I meglio caratterizzati sono quel-li che reagiscono con le proteine-canale di tipo sono gli anticorpi anti-recettore dell acetilcolina(anti-AchR), associati a timoma, e gli anticorpi anti-canalidel calcio voltaggio-dipendenti (anti-VGCC), associati aSCLC. Autoanticorpi diretti contro costituenti citoplasmatici enucleari. Tali anticorpi sono valutabili come specificimarker tumorali. Essi sono rappresentati, per esempio, daanticorpi anti-cellule di Purkinje di tipo 1 (anti-Yo o PCA1), anticorpi anti-nucleo neuronale di tipo 1 (anti-Hu o ANNA 1) e di tipo 2 (anti-Ri o ANNA 2).
10 Autoanticorpi non organo specifici. Anticorpi anti-nu-cleo, anti-muscolo liscio, anti-mitocondri sono frequen-temente associati a timoma, SCLC, epatoma e melanoma. Il rilievo degli anticorpi viene fatto sia tramite immu-noistochimica sia tramite Western blot; entrambe le tec-niche sono necessarie per la diagnosi, come stabilito dal-la Societ Internazionale di Neuroimmunologia in unconvegno tenutosi a Rotterdam nel ipotesi immunologica supportata da alcune osser-vazioni, in particolare dal riscontro di autoanticorpi nel li-quor e nel siero dei pazienti, dalla presenza di pleocitosireattiva nel liquor e di infiltrati infiammatori perivasco-lari e interstiziali a livello del sistema nervoso centra-le4,6,9con distruzione neuronale10.
