revisão RESuMO - SciELO

1 198 Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/2copyright ABE&M todos os direitos reservadosDiabetes Melito Tipo 1 no Contexto das Poliendocrinopatias Auto-imunesrevis oM r c iA S. qu e i r o z Grupo de Diabetes do Servi o de Endocrinologia e Laborat rio de Investiga o M dica 25 (LIM-25) do Hospital das Cl nicas, Faculdade de Medicina da Universidade S o Paulo, SP, em 14/01/2008 Aceito em 18/01/2008 RESuMOtr s entidades cl nicas distintas, causadas por desarranjos gen ticos, est o associadas a m ltiplas desordens auto-imunes: s ndrome linfoproliferativa auto-imune, poliendocrinopatias auto-imunes (APss) e desregula o imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X (iPeX). o diabetes melito auto-imune ou tipo 1 (dM1) pode estar presente nas APss e na iPeX. A APs-1 caracteriza-se pela associa o de candid ase cr nica, hipoparatireoidismo e insufici ncia adrenal auto-imune ou idiop tica (doen a de Addison), no en-tanto, o diabetes melito tipo 1 pode estar presente em at 12% dos casos.

2 A APs-2 inclui a doen a de Addison (sempre presente), a doen a tireoidiana auto-imune e o diabetes melito tipo 1, enquanto na APs-3 a doen a tireoidiana se associa a outra doen a imunol gica, excluindo a insufici ncia adrenal e o hipoparatireoidismo, e a APs-4 composta por combina es diferentes das descritas anteriormente. J a iPeX caracteriza-se por altera o rara da regu-la o auto-imune que resulta doen as auto-imunes de in cio precoce, envol-vendo p ncreas, tire ide, intestino com diarr ia secretora grave, eczema e anemia. o diagn stico e o tratamento das doen as componentes das polien-docrinopatias e da iPeX s o semelhantes ao da patologia na forma isolada. (Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/2:198-204)Descritores: diabetes melito tipo 1; PoliendocrinopatiasABStRActtype 1 Diabetes and Autoimmune polyendocrine Syndromes.

3 Type 1 diabetes (t1d) is associated with autoimmune thyroid disease (Ait), celiac disease (cd), Addison s disease (Ad), and other autoimmune diseases. these diseases can occur simultaneously in defined syndromes with distinct pathophysiology and characteristics: autoimmune polyendocrine syndromes (APss) and the immunodysregulation polyendocrinopathy enteropathy X-linked syndrome (iPeX). APss were initially defined as a multiple endocrine gland insufficiency associated to an autoimmune disease in a patient. APs-1 is charac-terized by the evidence of chronic candidiasis, chronic hypoparathyroidism, Ad and t1d could be present as part of this syndrome. the combination of autoim-mune adrenal insufficiency with Ait and/or type 1 autoimmune diabetes mellitus defines APs-2. Ait associated to other autoimmune diseases (excluding Ad and/or hypoparathyroidism) are the main characteristics of APs-3.

4 Different clinical combinations of autoimmune diseases which were not included in the previous groups are the characteristics of APs-4. iPeX is a recessive disorder characterized by the neonatal onset of t1d, infections, enteropathy, thrombocytopenia and anemia, as well as endocrinopathy, eczema and cachexia. these disorders are not common, but their consequences can be life threatening when the diagnosis is overlooked, and the treatment is the same prescribed for isolated disease pre-sentation. (Arq Bras Endocrinol Metab 2008;52/2:198-204)Keywords: type 1 diabetes mellitus; Autoimmune polyendocrine syndromesArq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/2 199 Diabetes Tipo 1 e as Poliendocrinopatias Auto-imunesQueirozcopyright ABE&M todos os direitos reservadosAs poliendocrinopatias s o caracterizadas pela asso-cia o de duas ou mais desordens auto-imunes.

5 Em 1980, Neufeld e Blizzard organizaram e classificaram as poliendocrinopatias em quatro grupos diferentes (Ta-bela 2) (3,4). A APS-1 caracteriza-se pela associa o de candid ase cr nica, hipoparatireoidismo e insufici ncia adrenal auto-imune ou idiop tica (doen a de Addison); a APS-2 inclui a doen a de Addison (sempre presente), a doen a tireoidiana auto-imune e o DM1; enquanto na APS-3 a doen a tireoidiana se associa a outra doen a imunol gica, excluindo a insufici ncia adrenal e o hipo-paratireoidismo (Figura 1); e a APS-4 composta por iNtRODu OTr s e n t i d a d e s c l n i c a s d i s t i n t a s, causadas por de-sarranjos gen ticos, est o associadas a m ltiplas desordens auto-imunes: 1) s ndrome linfoproliferativa auto-imune; 2) poliendocrinopatias auto-imunes (au-toimmune polyglandular syndrome [APS]).

6 E 3) desre-gula o imune, poliendocrinopatia, enteropatia ligada ao X (immune dysregulation, polyendocriopathy, entero-pathy, X-linked ou IPEX) (1). O diabetes melito auto-imune ou tipo 1 (DM1) pode estar presente na APS e na IPEX (Tabela 1).Tabela 1. Caracter sticas das s ndromes auto-imunes nciaRaraComumMuito raraIn cioInf nciaInf ncia at idade adultaPer odo neonatalGen tica AIRE (cromossomo 21)Polig nicaFOXP3 Padr o de heran aRecessivoLigado ao XHLAD iabetes risco aumentado com HLA-DQ6 HLA-DQ2 e DQ8 HLA-DRB1*0404 Sem associa oImunodefici nciaAnesplenismo, suscetibilidade candid ase NenhumaPerda de c lulas T regulat riasAssocia o com DMSim (18%)Sim (20%)Sim (maioria)Fen tipo comumCandid ase, hipoparatireoidismo, doen a de AddisonDoen a de Addison, DM1, tireoiditeDiabetes neonatal, malabsor o Modificado de Eisenbarth e Gottlieb, 2004 (2).

7 Tabela 2. Classifica o das poliendocrinopatias oPatologias associadasAPS tipo 1 Candid ase cr nicaHipoparatireoidismo Insufici ncia adrenal auto-imuneAPS tipo 2 Insufici ncia adrenal auto-imune (deve estar sempre presente)Doen a tireoidiana auto-imuneDiabetes melito tipo 1 APS tipo 3 Doen a tireoidiana auto-imuneOutra doen a auto-imuneExcluindo: insufici ncia adrenal, hipoparatireoidismo e candid ase cr nicaAPS tipo 4 Associa o de 2 ou mais doen as auto-imunes, com padr o diferente da APS-1, 2 ou 3 Modificado de Neufeld e cols., 1980 (3)200 Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/2 Diabetes Tipo 1 e as Poliendocrinopatias Auto-imunesQueirozcopyright ABE&M todos os direitos reservadoscombina es diferentes das descritas anteriormente. No entanto, com o surgimento e o aprimoramento de t cnicas para dosagem de anticorpos, Betterle e cols.

8 Propuseram uma nova classifica o para APS-2, com sua divis o em subcl nica e potencial. Na APS-2 subcl -nica observa-se a manifesta o cl nica de uma doen a auto-imune associada a um ou mais marcadores sorol -gicos das outras patologias que integram a s ndrome, por m sem express o cl nica evidente de dano ao r-g o-alvo, por exemplo, pacientes com insufici ncia adrenal, anticorpos antiperoxidase ou antitireoglobuli-na e doen a tireoidiana subcl nica ou pacientes com insufici ncia adrenal, anticorpos contra ilhotas e intole-r ncia glicose. Enquanto na APS-2 potencial a doen a auto-imune clinicamente deflagrada estaria associada a anticorpos espec ficos das doen as que comp em a tr a-de, sem altera o de fun o do rg o-alvo (Tabela 3). Outras patologias auto-imunes podem estar presentes na APS-2, conforme mostrado na Tabela 4.

9 Poliendocrinopatia auto-imune tipo 3 (APS-3)Doen as tireoidianas auto-imunesTireoidite de HashimotoMixedema idiop ticoTireoidite assintom ticaExoftalmopatia end crinaDoen a de Graves++++Diabetes melito tipo 1S ndrome de HirataFal ncia ovariana prematuraHipofisite linfoc ticaNeuro-hipofisiteGastrite atr ficaAnemia perniciosaDoen a cel acaDoen a inflamat ria intestinalHepatite auto-imuneCirrose biliar prim riaColangite esclerosanteVitiligoAlopeciaTrombocitope nia auto-imuneAnemia hemol tica auto-imuneS ndrome antifosfol pidesMiastenia gravisS ndrome Stiff-manEsclerose m ltiplaL pus eritematoso sist micoL pus eritematoso difusoDoen as mistas do tecido conectivoArtrite reumat ideArtrite reacionalS ndrome de Sj grenVasculitesAPS-3 AAPS-3 BAPS-3 CAPS-3 DFigura 1. Nova classifica o da APS-3 e subgrupos proposta por Betterle e cols.

10 , 2002 (5).Tabela 3. Combina es poss veis para APS-2 as cr nicasSorologiaDoen a de AddisonAnticorpos tireoidianosAc. anti-ICAAc. anti-GADDoen a tireoidiana auto-imuneAc. anti-CAAc. anti-21-OHDiabetes melito tipo 1Ac. anti-CAAc. anti-21-OHDoen a tireoidiana auto-imune e diabetes melito tipo 1Ac. anti-CAAc. anti-21-OHNenhumaAc. anti-CAAc. anti-21-OHAnticorpos tireoidianosAc. anti-ICAAc. anti-GAD Ac. anti-ICA: anticorpos antiilhota; anti-GAD: anticorpos anti cido decarboxilase glut mico; anti-21-OH: anticorpos anti-21-hidroxilase; anti-CA: anticorpos antic rtex adrenal. Modificado de Betterle & Zanchetta, 2003 (3).Arq Bras Endrocrinol Metab 2008;52/2 201 Diabetes Tipo 1 e as Poliendocrinopatias Auto-imunesQueirozcopyright ABE&M todos os direitos reservadosA IPEX foi inicialmente descrita por Powell e col. (7) e caracteriza-se por altera o rara da regula o auto-imu-ne que resulta doen as auto-imunes de in cio precoce, envolvendo p ncreas, tire ide, intestino com diarr ia se-cretora severa, eczema e anemia.