Betabloqueadores adrenérgicos - cardiol

1 ARTIGO DE REVIS O215 Rev Bras Hipertens (4):215-220, adren rgicosAdrenergic betablockersLuiz Aparecido Bortolotto1, Fernanda M. Consolim-Colombo21 Professor livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da Faculdade de Medicina da Universidade de S o Paulo (FMUSP), m dico-assistente da Unidade de Hipertens o do Instituto do Cora o (InCor).2 M dica-assistente da Unidade de Hipertens o do InCor. Professora livre-docente do Departamento de Cardiopneumologia da ncia para: Unidade de Hipertens o do InCor, FMUSP. Av. Dr. En as de Carvalho Aguiar, 44. Cerqueira C sar 05403-000 S o Paulo, SP. E-mails: e Betabloqueadores adren rgicos constituem uma clas-se terap utica que apresenta como mecanismo de a o comum o bloqueio dos receptores beta-adren rgicos, por m com perfis farmacol gicos diferentes. As diferen as relacionam-se seletividade dos receptores beta-adren r-gicos, lipossolubilidade e s a es vasodilatadoras de alguns medicamentos da classe.

2 H indica o formal para seu uso em pacientes hipertensos com cardiopatias asso-ciadas. A prescri o de Betabloqueadores , em especial do atenolol, como primeira op o terap utica anti-hipertensiva em idosos e diab ticos n o tem sido sugerida nas diretrizes mais recentes. Entretanto, o uso dos Betabloqueadores como coadjuvante no tratamento da hipertens o arterial est , hipertens o arterial, tratamento, betablockers comprise a therapeutical class of drugs acting by inhibition of beta adrenergic receptors, but with different pharmacological profile. The differences are related to selectivity of beta-adrenergic receptors, lipid solubility and vasodilatory actions of some of the drugs. Betablockers have a compelling indication in patients with hypertension and heart diseases. The prescription of beta-blockers, especially atenolol, as a first-choice antihyperten-sive therapy for older patients or patients with diabetes has not been recommended by recent guidelines.

3 However, the use of beta-blockers as add-on agents in the treatment of arterial hypertension has been well recognized. KEywORDSB etablockers, arterial hypertension, treatment, Betabloqueadores adren rgicos, com rela o aos efeitos no sistema cardiovascular, inibem as respostas cronotr picas, ino-tr picas e vasoconstritoras a o das catecolaminas epinefrina e norepinefrina nos receptores beta-adren diferentes subtipos de receptores : 1, 2 e 3. Todos os tr s est o ligados s prote nas Gs, que, por sua vez, est o unidas adenilato ciclase2. A liga o do neurotransmissor aos receptores provoca aumento na concentra o do segundo mensageiro celular, monofosfato de adenosina c clico (AMPc). Na mesma dire o, os efetores do AMPc incluem prote na quinase dependente de AMPc (PKA), que medeia alguns dos eventos in-tracelulares ap s a liga o do horm nio. O efeito final da ativa o do receptor depende da sua localiza o no rg o-alvo2.

4 As a es espec ficas do receptores incluem:Receptores 1 Aumento do d bito card aco, por aumento da frequ ncia card aca e do volume ejetado em cada batimento (au-mento da fra o de eje o).Libera o de renina nas c lulas justaglomerulares. Lip lise do tecido adiposo. Recebido: 5/6/2009 Aceito: 13/9/2009 Betabloqueadores adren rgicosBortolotto LA, Consolim-Colombo FM216 Rev Bras Hipertens (4):215-220, 2Os receptores 2 s o receptores adren rgicos polim rficos predominantes nos m sculos lisos e causam o relaxamento visceral. Entre as suas fun es conhecidas, est o:relaxamento da musculatura lisa, por exemplo, nos br nquios;lip lise do tecido adiposo; relaxamento gastrintestinal, do esf ncter urin rio, e do tero grav dico;relaxamento da parede da bexiga; dilata o das art rias do m sculo esquel tico; glicogen lise e gliconeog nese; aumento da secre o das gl ndulas salivares; inibi o da libera o de histamina dos mast citos; aumento da secre o de renina dos rins.

5 Receptores 3S o receptores adren rgicos que causam predominantemen-te efeitos metab licos, nos quais as a es espec ficas incluem, por exemplo, a estimula o da lip lise do tecido ser visto adiante, os Betabloqueadores n o s o id n-ticos em suas a es, pois diferem na seletividade aos receptores adren rgicos ( 1 e 2), e alguns apresentam efeitos vasodilata-dores por a es diversas, como antagonismo do receptor alfa-1 adren rgico ou aumento da libera o de xido n trico3. A tabela 1 mostra os principais Betabloqueadores dispon veis para uso cl nico e suas a es farmacol gicas com rela o ao sistema AS ENTRE OS BETABLOqUEADORESse l e t i v i d a d eOs Betabloqueadores podem ser diferenciados em tr s catego-rias de acordo com a ) N o seletivos: bloqueiam tantos os receptores adren rgi-cos 1, encontrados principalmente no mioc rdio, quanto os 2, encontrados no m sculo liso, nos pulm es, nos vasos sangu neos e em outros rg os1. Em consequ ncia, apresentam efeitos perif ricos mais acentuados como aumento da resist ncia arterial perif rica5 e broncocons-tri o6.

6 Os exemplos mais utilizados desta categoria s o propranolol, nadolol e timolol. Um betabloqueador n o seletivo, pindolol, se destaca por apresentar atividade simpatomim tica intr nseca, agindo como um agonista adren rgico parcial e, portanto, apresentando menos bradicardia e broncoconstri o que os demais betablo-queadores desta ) Cardiosseletivos: bloqueiam apenas os receptores 1 adren rgicos, presentes em maior parte no cora o, no sistema nervoso e nos rins e, portanto, sem os efeitos de bloqueio perif rico indesej veis. No entanto, em doses muito altas podem tamb m ter a o nos receptores 2. c) A o vasodilatadora: manifesta-se por antagonismo ao receptor alfa-1 perif rico, como o carvedilol e o labetalol, e por produ o de xido n trico, como o nebivolol. so l uB i l i d a d e A solubilidade em lip dios e gua de cada betabloqueador de-termina sua biodisponibilidade e o perfil de efeitos colaterais4.

7 A lipossolubilidade determina o grau no qual um betabloqueador penetra na barreira hematoencef lica e assim leva aos efeitos colaterais no sistema nervoso central (SNC), tais como letar-gia, pesadelos, confus es e depress o4. O propranolol muito lipossol vel, enquanto o metoprolol tem lipossolubilidade apenas moderada. Os hidrossol veis, como o atenolol, t m menor pe-netra o tissular, meia-vida mais longa e causam menos efeitos colaterais no SNC7. Tabela 1. Propriedades farmacol gicas dos principais Betabloqueadores adren rgicos utilizados na pr tica cl nicaMedicamentoDosagem di riaFrequ ncia di riaMeia-vida (horas)CardiosseletividadeEfeito vasodilatadorAtenolol50-100 mg2x6-9 SimN oBisoprolol5-20 mg1x9 -12 SimN mg2x7-10N oSim*Labetalol200-1200 mg2x3-6N oSim*Metoprolol50-400 mg1-2x3-7 SimN oNadolol20-240 mg1x10-20N oN mg1 x10 SimSim**Pindolol10-60 mg2 x3-4N oN oPropranolol40-240 mg2 x3-4N oN o* = antagonista receptor alfa; ** = libera o de xido n adren rgicosBortolotto LA, Consolim-Colombo FMRev Bras Hipertens (4):215-220, i m i n a o e m e t aB o l i s m oAtenolol e nadolol s o eliminados pelo rim e requerem ajuste da dose em pacientes com insufici ncia renal.

8 Por outro lado, propranolol, metoprolol, labetalol, carvedilol e nebivolol s o excretados primariamente por metabolismo hep tico8. MECANISMOS ANTI-HIPERTENSIVOS O sistema nervoso simp tico, o principal alvo da atividade betabloqueadora, uma das vias centrais da fisiopatologia da hipertens o arterial, tanto pelos efeitos sobre o cora o e os va-sos quanto pelas intera es com o sistema renina-angiotensina-aldosterona3. Cerca de 20% a 30% dos hipertensos prim rios t m como principal componente, no mecanismo da hipertens o arterial, o aumento da atividade do sistema nervoso simp tico. Assim, o uso de Betabloqueadores para o tratamento da hiper-tens o arterial surge como op o terap utica com fundamento fisiopatol gico muito evidente. H evid ncias bem estabelecidas de que os betabloquea-dores reduzem efetivamente ambas as press es, sist lica e diast lica, e tamb m a hipertens o sist lica isolada9,10. O meca-nismo exato para a redu o da press o arterial complexo e n o totalmente conhecido, mas alguns efeitos t m sido propostos e est o expostos na tabela 2.

9 O bloqueio dos receptores 1 adre-n rgicos card acos causa redu o da frequ ncia card aca e da contratilidade, com a consequente redu o do d bito card aco1,6, enquanto a a o nas c lulas justaglomerulares renais diminui a libera o de renina3,11. Tamb m existem relatos de que os Betabloqueadores promovem readapta o dos barorreceptores e diminui o das catecolaminas nas sinapses nervosas6. J os Betabloqueadores de gera o mais recente12,13, como carvedilol e nebivolol, apresentam a o vasodilatadora associada, o que implicaria melhor efeito anti-hipertensivo, embora n o existam estudos comparativos entre esses novos f rmacos e os beta-bloqueadores mais 2. Poss veis mecanismos anti-hipertensivos dos betabloquea-dores adren rgicosRedu o da frequ ncia card aca e do d bito card acoInibi o da libera o de renina pelas c lulas justaglomerularesInibi o da atividade do sistema nervoso simp ticoRedu o do retorno venoso e do volume plasm ticoGera o de xido n trico (apenas nebivolol)Redu o do t nus vasomotorRedu o do t nus vascularMelhora da complac ncia vascularReadapta o dos barorreceptoresAtenua o da resposta press rica s catecolaminas com exerc cio e estresseUSO TERAP UTICO ANTI-HIPERTENSIVO Nos ltimos 40 anos, os Betabloqueadores adren rgicos t m sido usados no tratamento da hipertens o arterial, demonstran-do efic cia na redu o da press o, e hoje constituem a primeira op o terap utica na hipertens o arterial associada doen a coron ria, s arritmias card acas, enxaqueca, entre outras indica es compuls rias listadas na tabela 314.

10 Os Betabloqueadores adren rgicos foram inicialmente usa-dos para tratar arritmias e angina, mas posteriormente foram avaliados como medica o anti-hipertensiva15, e se consagraram nos anos 1980 e 1990 como uma das principais medica es para o tratamento da hipertens o arterial. Um dos motivos para o uso mais amplo dos Betabloqueadores nessa ocasi o foi o fato de apresentarem perfil de efeitos colaterais melhor do que o dos outros anti-hipertensivos dispon veis poca, como os de a o no SNC ou perif rico15. Assim, as principais diretrizes16 para o tratamento da hipertens o arterial nos anos 1980 e 1990 colocavam o betabloqueador como f rmaco de primeira escolha, ao lado dos diur ticos, para o tratamento inicial da hipertens o arterial15. No entanto, nos ltimos anos, com os resultados de v rios ensaios cl nicos, o papel dos Betabloqueadores como terap utica inicial da hipertens o tem sido discutido. Essa discuss o ganhou amplitude muito grande, influencian-do diretrizes recentes17, que n o incluem mais os betabloqueado-res como primeira escolha para o tratamento anti-hipertensivo.