DESC Allergologie, Module Thérapeutique Vendredi …

1 Les antihistaminiquesDr Pauline PralongService de dermatologie, photobiologie et allergologieCHU Grenoble-AlpesDESC allergologie , Module Th rapeutiqueVendredi 20 mai 2016De 3 6 heuresM diateurs lipidiques : ProstaglandinesLeucotri nesApr s 6 heuresProduction de cytokines, chimiokinesRecrutement infiltrat inflammatoire Lib ration imm diateD granulation :Histamine(TNF- , Prot ases, H parine)Histamine: produit de l activation des mastocytes/basophilesActivation immunologique ou nonHistamine et antihistaminiques (AntiH1) 100 ans de progr sL Histamine ou 2(-4 imidazolyl) thylamineFonction/Localisation: R ponse immunitaire Basophiles et mastocytes Hypersensibilit imm diate R gulation acide de l'estomac Cellules ent rochromaffines de la paroi de l'estomac Neuromodulateur central Localisation des neurones histaminergiques dans l'hypothalamus post rieur, au niveau du noyau tub ro-mamillaire.

2 R gulation veille/sommeil par stressNon sp cifiqueSp cifiqueD riv s inactifsElimination urinaireMonoamineLes 4 types de r cepteurs histaminiquesTypeProteine GLocalisationfonctionH1Gq/11 Muscles lissescontraction des muscles lisses, bronchoconstriction, tachycardieEndoth liumvasodilatation, hypotension, urticaire, douleurSNCmaintien de l' tat de veilleH2 GsParoi de l estomacR gulation de l acide gastriqueH3Gi/oautor cepteurs pr synaptiques des neurones centrauxinhibe la lib ration de l'histamine, ac tylcholine, noradr naline, s h matopo tiquesDiff renciation des my loblastes et promy locyteschimiotaxie des osinophileslib ration d'IL-16R cepteurs H1 l histamine R cepteur H1 quilibre: tat activ / tat inactiv Les Anti H1 sont des agonistes inverses (et pas des antagonistes des r cepteurs H1) g n ralement comp titifsClassification des anti H1 Classification chronologique par ordre de d couverte En g n ration de m dicament.

3 1 re et 2 me Efficacit li e au groupement thanolamine = analogue de la cha ne lat rale de l histamine qui se fixe sur le R H1 Les antiH1 de 1 re g n ration Passage barri re h mato-enc phalique Faible sp cificit pour les r cepteurs H1 Dur e d action courte des effets secondaires Antihistaminiques anti-H1 Familles1 reg n ration2 meg n rationAlkylamines Chlorph niramine (Polaramine )Bromph niramine (Dim gan )Triprolidine (Actifed Rhume )AcrivastinePip razines Hydroxyzine (Atarax )Buclizine, Cyclizine, Oxatomide C tirizine (Zyrtec , Virlix )Levoc tirizine (Xyzall )Pip ridines Ketotifen (Zaditen )Cyproheptadine (P riactine )Azatadine, Diphenylpyraline Fexof nadine (Telfast )Loratadine (Clarityne )Desloratadine (A rius ) Mizolastine (Mistaline , Mizollen )Ebastine (Kestin )Rupatadine (Wystamm )Astemizole, Terfenadine (retir s du march )Ethanolamines Diphenhydramine (Actifed Rhume jour et nuit , Nautamine )Doxylamine (Donormyl , Dolirhumepro )Dimenhydrinate, (MERCALM )Carbinoxamine, Clemastine, Phenyltoloxamine -Ph nothiazines Promethazine (Phenergan )-AutresDoxepin (Quitaxon )Bilastine (Inorial , Bilaska )(D apr s Th riaque, Simons NEJM 2004)Effets b n fiques des antiH1 Effets cliniques sur:-La peau: inhibition de la triade de Lewis (papule, ryth me, prurit)-Les muqueuses: nasales, conjonctivales, bronchiques-Les vaisseaux : inhibition vasodilatation (effet minime)Effets ind sirables des antiH1 Contr le postural (syst me visuel et vestibulaire) Chiara Exp Brain Res 2013 Indications des antiH1 Rhinite allergique Efficacit sur rhinorrh e, ternuements, prurit.

4 Voie orale ou nasale Conjonctivite allergique AntiH1 efficaces sur le prurit, eryth me, larmoiement et oed me. Voit orale ou instillation oculaire++ Urticaire aigue et chronique Mastocytoses: prurit et flush Vomissements, mal des transports Prurit idiopathique avec troubles de l humeurNon-indication des antiH1 Pathologies dans lesquels les antiH1 ne sont pas un traitement de 1 re intention+++: Dermatite atopique (Van Zuuren Syst rev 2014) Anaphylaxie Adr naline reste le traitement de choix. Insomnie: AntiH1 de 1e g n ration largement prescrits mais non indiqu s: balance b n fice/risque non favorable (Roussin PlosOne 2013) Pas d int r t d associer benzodiaz pine et antiH1 (Montoro, JIACI 2013) 1e g n ration: interaction: augmentation somnolence diurne 2e g n ration: pas d interactionContre-indications des antiH1 Li es une hypersensibilit connue Li es aux effets anticholinergiques Li es au risque de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) concernant certains produits Li es au risque de somnolence AntiH1 et conduite automobileEn pratique,les anti-H1 sont-ils tous quivalents?

5 (1 re versus 2 meg n ration et entre 2 meg n ration)Effets ind sirables:1 reg n ration versus 2 meg n ration (1) Somnolence 2 meg n ration moins s datifs (Juhlin Allergy 1995) Loratadine (Clarityne ) et fexofenadine (Telfast ) class s non s datifs par FDA (Simons Clin Exp allergy 1996, Nolen Clin Ther 1997) C tirizine (Zyrtec , Virlix ) et l voc tirizine (Xyzall ) class s s datifs par FDA, risque relatif s dation 2X sup rieur/placebo (Nolen Clin Ther 1997) Prise de poids Moins fr quente avec 2 meg n ration Les antiH1 2eg n ration sont un substrat de la glycoprot ine P Qui les expulse du SNC La c tirizine est moins expuls e que la desloratadineGlycoprot ine P = pompe Effets ind sirables:1 reg n ration versus 2 meg n ration (2) Toxicit cardiaque Allongement QT (blocage canaux K+): terfenadine et ast mizole (retir s du march ), doxepin (Quitaxon ), hydroxyzine (Atarax ) Pas d effet arythmog ne des antiH1 de 2eg n ration: c tirizine, levocetrizine, desloratadine, fexofenadine, mizolastine et loratadine.

6 Ebastine: Effet arythmog ne sur l animal, pas sur l homme (Woosley JAMA 1993, Hey AAAI 1996) Augmentation QT: si dose 100mg/j (10*dose) donc pas en pratique clinique (Dumoulin et al, RFA 2006) T ratog nicit Pas de diff rence priori Etude sur posologie AMM (1cp/j) Autres effets Avec les 1 reg n ration Mydriase, s cheresse oculaire et buccale, constipation, hypotension, confusion, d lire, 319 patients, questionnaire internet/368 patients 248 F, 71 H, 42 ans ge m dian (18-76) 48% sympt mes quotidiens 95% sympt mes pluri-mensuels 25% mod r -s v re 46% s v re 25% tr s s v re 68% angio- d mes associ s Au moins 1 anti-H1 parmi liste (11 anti-H1 1 reg n ration et 8 anti-H1 2 meg n ration)Antihistaminiques consomm sPlos One 2011 Efficacit et tol rance dans l urticaire chronique:1 reg n ration versus 2 meg n ration (1)n=147n=721 Monroe Cutis 2005 Efficacit et tol rance dans l urticaire chronique:1 reg n ration versus 2 meg n ration (2)Efficacit et tol rance dans l urticaire chronique.

7 Association antiH1 1 re + 2eg n ration versus 2eg n ration en monoth rapie (3)Pas plus efficaceDavantage de somnolence diurne24 patients randomis s en double insu, valuation J5 Staevska, BJD 2014 ArticlesNombre de patients /Type d tudeMol cules compar es / Dur eR sultats BulcaJ Dermatolog Treat 201380/ Monocentrique, double aveugle, randomis e, groupes parall lesLevocetirizine 5 et 10 mgDesloratadine 5 et 10 mg/ 24hLevoc tirizine plus efficace que desloratadineZuberbier Allergy 2009522 / Multicentrique double aveugle, randomis e, groupes parall lesBilastine 20mg Levoc tirizine 5mg Placebo / 4 semaines quivalence bilastine et levoc tirizine et >placebo (tol rance, s curit , efficacit )Potter Allergy 2009886 / Multicentrique double aveugle, randomis e, groupes parall lesLevoc tirizine 5mgDesloratadine 5mg / 1 et 4 semainesLevoc tirizine plus efficace desloratadine(prurit, score prurit-papules).

8 S curit et tol rance comparablesHandaJ Dematol Treat 200497 / Monocentrique double aveugle, randomis e, groupes parall lesFexofenadine 180mgC tirizine 10mg / 4 semainesC tirizine plus efficace fexofenadine(pas de diff rence de tol rance)Dubertret JEADV 1999247 / Multicentrique double aveugle, randomis e, groupes parall leLoratadine 10mgMizolastine 10mgPlacebo / 4 semainesEquivalence mizolastine et loratadine et > placebo (tol rance comparable placebo)Guerra JEADV 1994116 / Multicentrique double aveugle, randomis e, groupes parall leLoratadine 10mgC tirizine 10mgPlaceboLoratadine plus efficace c tirizine(r solution compl te sympt mes)Efficacit dans l urticaire chronique entre 2 meg n ration(1)Efficacit dans l urticaire chronique entre 2 meg n ration (2)Revue de la litt rature (2013) :Levocetirizineet fexofenadinesemblent tre les pus efficacesCependant, levocetirizinepeut causer de la somnolence chez certains patients Et fexofenadinea une dur e de vie courte et doit tre pris 2 fois par jour pour tre efficace tout au long de la journ e - Efficacit fexofenadine 240mg/jour > 120mg/jour (Tanizaki J Dermatol Treatment 2013)La desloratadineserait moins efficace, mais a l avantage d induire plus rarement de la somnolence et a une longue dur e de , Indian J Dermatol 2013 Augmentation des doses 4 fois la dose AMM plus efficace dans l urticaire chroniquePas d int r t de la prise d antiH1 la demandepour traiter l urticaire chronique Weller et al.

9 Acta Derm Venereol 2009 29 patients atteints d urticaire chronique/ Etude randomis e en double aveugle/ groupes parall les Comparaison efficacit de la desloratadine 5 et 20 mg pris la demande et absence de traitement Pas de diff rence d efficacit entre les 2 groupesArticlesNombre de patients /Type d tudeMol cules compar es / Dur eR sultats Lukat J Asthm Allerg 2013379 / Multicentrique double aveugle, randomis e, groupes parall lesRupatadine 10mg Desloratadine 5mg / 4 semaines quivalence rupatadine et desloratadine (efficacit )Efficacit dans la rhinite allergique entre 2 meg n ration AntiH1 nasaux plus efficaces et plus rapides que les antiH1 oraux (15 min vs150min) (ex: Allergodil ) (Korsgren et al. Ann All Asthma immunol. 2007)28 patients/ Etudes randomis e comparative en double aveugleComparaison cetirizine 10 mg/jour et cetirizine local, 2 applications par jour/ 3 joursCetirizine locale plus efficace sur la rhinorrh e Moins sur l obstruction nasale que les corticoides nasaux Allergies aux antihistaminiques HS imm diate allergique Rare mais d crite: Hydroxyzine,cetirizine (chocs anaphylactiques), mizolastine (urticaire)(Charles et al Eur Ann Allergy Clin Immunol.)

10 2009; 2-Afonso et al. Br J Clin Pharmacol. 2009, Rodriguez del Rio et al. J. Invest. Allergol Clin ) Ranitidine +++:chocs anaphylactiques(Aouam et al J Clin Pharm Ther 2012, Park et al Clin Exp Allergy 2016) Int r t des tests cutan s imm diats Ne pas confondre avec une aggravation paradoxale d une urticaire non allergique sous antiH1 Virlix cetirizineAllergies aux antihistaminiques HS retard e allergique: hydroxyzine +++ EMP (Benhayoun et al, Annal Dermatol 2013; Vinas et al, Clin Exp Dermatol 2014) PEAG (Leroy et al, Annal Dermatol 2015) EPF (Subaiei et al, RFA 2016, Lew et al JAAD 2004, Assouere et al, Annal Dermatol 2002) r activit crois e avec d riv s de la piperazine: cetirizine et levocetirizine Patch tests utiles: plusieurs cas de PT positifs hydroxyzine, un cas de patch tests + pour hydroxyzine, cetrizine et levocetrizine (Carvo et al, J Int Dermatol 2007)En r sum : les anti H1R le d agoniste inverse sur le r cepteur H1 Les antiH1 de 2 me g n ration sont le traitement de choix de la RCA et l UCDans la rhinite allergique: antiH1 nasal > antiH1 oralDans l urticaire chronique Les anti-H1 2 meg n ration Mieux tol r set Aussi efficaces/1 reg n ration Les anti-H1 2 meg n ration Peu d tudes comparatives: Difficile de conclure une sup riorit de l un d entre eux (Xyzall?