FOLFIRI - ffcd.fr

1 1 FICHE DE TOXICITE Protocole FOLFIRI Pharmacodynamie : association d un antim tabolite analogue des bases pyrimidiques, le 5-fluoro-uracile, et d un inhibiteur de l ADN topoisom rase 1, l irinot can (CAMPTO ). Sur le plan pharmacocin tique, le SN38, m tabolite actif de l irinot can, est limin principalement par excr tion biliaire apr s glucuronidation. La clairance de l irinot can est diminu e de 40 % et sa toxicit est major e lorsque la bilirubin mie est comprise entre 1,5 et 3 fois la limite sup rieure de la normale (prudence particuli re et adaptation posologique n cessaire). L valuation de la fonction h patique et la recherche d une cholestase sont donc n cessaires avant la mise en route du traitement puis p riodiquement en cours de traitement. Une valeur sup rieure de la bilirubin mie constitue une contre indication la prescription de l irinot can.

2 La tol rance de ce traitement est le plus souvent satisfaisante. Des effets secondaires ind sirables sont cependant possibles qui peuvent tre graves voire mortels en l absence de prise en charge pr coce adapt e. Ils sont list s ci-dessous. TOXICITE DIGESTIVE Mucite La stomatite est fr quente. Elle peut aller d une simple irritation buccale une aphtose majeure et douloureuse retentissant sur l alimentation orale. Elle peut tre pr venue dans une certaine mesure par la r alisation pluriquotidienne de bains de bouche avec une solution de bicarbonate de sodium 1,4 % et le respect d une bonne hygi ne bucco-dentaire (brossage des dents apr s chaque repas au moyen d une brosse dents souple). Diff rents types de bains de bouche peuvent tre propos s de fa on empirique en cas de survenue d une stomatite dont la nature d pend de sa s v rit , de l importance des ph nom nes douloureux et des habitudes des prescripteurs.

3 On peut citer, titre d exemple, les bains de bouche base de sucralfate, d ac tylsalicylate de lysine ou de cortico des ( galement utilisables sous la forme de comprim s). Une solution de morphine et le violet de gentiane 0,1 % peuvent galement tre utilis s dans les formes s v res ; l eau oxyg n e et l acide tranexamique dans les formes h morragiques ; la vaseline dans les rares formes dess ch es et cro Il est important de noter qu il n existe pas, l heure actuelle, de d monstration convaincante de l efficacit de ces prescriptions ni d attitude consensuelle pour le traitement de la stomatite ; que les pr parations officinales plus ou moins complexes doivent tre vit es compte-tenu des incertitudes concernant leur stabilit ; que les antalgiques administr s par voie g n rale (y compris morphiniques) sont parfois n cessaires et que la possibilit d une infection fungique ou herp tique doit toujours tre voqu e.

4 Naus es et vomissements Cette chimioth rapie est consid r e comme moyennement m tog ne. La pr vention des naus es et des vomissements aigus repose, en premi re intention, sur l association d un antagoniste des r cepteurs 5-HT3 la s rotonine (ondans tron, granis tron, tropis tron, dolans tron ou palonos tron) et d un cortico de (m thylprednisolone, prednisolone, prednisone ou dexam thasone); la pr vention des naus es et des vomissements retard s par la poursuite de l un ou l autre de ces 2 agents en monoth rapie pendant une dur e de 2 jours (J2 et J3). L efficacit de ces traitements doit tre valu e avant chaque nouvelle administration de la chimioth rapie. Une modification est parfois n cessaire 2 (introduction de l apr pitant, inhibiteur du r cepteur de la neurokinine 1 (NK1) ; voire, en seconde intention, d un antagoniste des r cepteurs dopaminergiques de type m toclopramide ou de ph nothiazine).

5 Une anxi t importante et l existence de ph nom nes d anticipation peuvent justifier l association d un traitement par benzodiaz pine de type alprazolam ou lorazepam. La survenue de naus es et/ou de vomissements pendant l intercure doit conduire recommander les r gles hygi no-di t tiques suivantes : repas r guliers, de petits volumes, consomm s frais ou temp rature ambiante, ing r s lentement et suivis d une p riode de repos ; viction des aliments frits, gras, pic s et fortement odorants au profit d aliments faciles dig rer : toasts, yaourts, riz, pommes de terre, viandes maigres, fruits, glaces .. ; limitation du volume des boissons (eau, boissons p tillantes) au cours des repas et r partition les apports liquidiens tout au long de la journ e ; ventuellement, exercices de La prescription d anti m tiques (essentiellement de type neuroleptique, en favorisant les lyophilisats oraux) et/ou d anxiolytiques peut galement tre utile.

6 Dans les rares cas d intol rance digestive avec impossibilit de prise de m dications orales, d shydratation et retentissement sur l alimentation, une hospitalisation est n cessaire pour r hydratation intra-veineuse et prise en charge symptomatique. Diarrh e Elle peut tre li e en partie au 5FU, mais c est principalement l irinot can qui rend compte de sa gravit potentielle. En effet, cette diarrh e peut tre s v re, voire mettre en jeu le pronostic vital, en l absence de prise en charge pr coce, adapt e et nergique . Les patients doivent tre avertis de ce risque potentiel et inform s de la conduite tenir dans cette situation qui survient g n ralement quelques jours apr s l administration de la chimioth rapie. a Il convient d assurer une bonne hydratation par voie orale et d instituer pr cocement un traitement par lop ramide la dose de 4 mg lors de la premi re prise puis de 2 mg toutes les 2 heures ult rieurement.

7 Ce traitement doit tre poursuivi sans modification de posologie pendant au moins 12 heures apr s la derni re selle liquide et ne pas d passer une dur e de 48 heures. Il est galement n cessaire de surveiller la temp rature et de r valuer la situation clinique quotidiennement ainsi que de v rifier la NFS. a Un traitement antibiotique probabiliste est indiqu cas de neutrop nie de grade 4 associ e (PNN < 500/mm3) (g n ralement association amoxicilline-acide clavulanique et ciprofloxacine) ou de persistance de la diarrh e au-del de 48 heures, en l absence de fi vre et de neutrop nie associ es (g n ralement fluoroquinolone orale pendant 7 jours). a L indication d une hospitalisation doit tre envisag e initialement puis p riodiquement en fonction de l volution court terme. Elle est imp rative en cas :1) de diarrh e profuse (avec d shydratation et a fortiori retentissement h modynamique) ; 2) de diarrh e f brile ; 3) de diarrh e persistante au-del de 48 heures apr s introduction d un traitement par fluoroquinolone ; 4) de diarrh e associ e des naus es ou des vomissements incompatibles avec le maintien d une bonne hydratation orale ; 5) d impossibilit de maintien domicile pour des raisons de terrain ou d environnement non favorable.

8 TOXICITE HEMATOLOGIQUE La toxicit h matologique de cette association est relativement fr quente. Elle int resse pr f rentiellement la lign e granulocytaire (nadir J8-J12, r versible J 15-J22) et justifie la surveillance p riodique de la NFS et une vigilance particuli re en cas de fi vre. L apparition d une fi vre chez un malade sous chimioth rapie n cessite une valuation clinique rigoureuse la recherche de signes de gravit (instabilit h modynamique, d shydratation ..) et d un foyer infectieux (pneumopathie, infection au niveau de la chambre implantable notamment) ainsi que la r alisation d une NFS en urgence. En cas de neutrop nie associ e, le maintien domicile est possible sous r serve :1) de la prescription d une antibioth rapie empirique (g n ralement association amoxicilline / acide clavulanique - 1000 mg/125mg matin, midi et soir - et ciprofloxacine - 750 mg matin et soir) ; 2) d une r valuation clinique quotidienne.

9 3) d une surveillance de la NFS toutes les 48 heures lorsque les diff rents crit res suivants sont valid s : * absence de signe clinique de gravit (h modynamique stable ++) * absence d argument clinique en faveur d une pneumopathie * absence d argument clinique en faveur d une infection de la voie veineuse centrale * taux de polynucl aires neutrophiles (PNN) 500 mm-3 3 * absence d intol rance digestive (possibilit d administrer le traitement antibiotique par voie orale) * proximit g ographique de l h pital, pr sence constante d un proche et contact t l phonique possible * absence de co-morbidit importante * bonne observance pr visible du traitement. Le traitement antibiotique est poursuivre jusqu 48 heures apr s l obtention de l apyrexie. TOXICITE CUTANEE Syndrome main-pied ou rythro-dysesth sie palmo-plantaire, en rapport avec l infusion intraveineuse de 5-fluoro-uracile.

10 Les formes mineures sont caract ris es par un simple engourdissement/inconfort avec d me des mains et/ou des pieds ; les formes plus s v res, par un ryth me douloureux de la paume de mains et/ou de la plante des pieds, ventuellement associ des desquamations humides et/ou des ulc rations et un retentissement fonctionnel franc. Il s agit d un effet secondaire ind sirable fr quent et dose-d pendant qui peut justifier une r duction posologique voire une interruption transitoire du traitement. Dans les formes mineures ou mod r es des soins locaux avec application de cr mes mollientes peuvent suffire. L utilisation de pains surgras en remplacement des savons est souhaitable. La prescription de vitamine B6 (pyridoxine) pourrait tre utile titre de traitement symptomatique et/ou en prophylaxie secondaire.