12-Benzodiazépines et apparentés

1 Section 5 item 12 Pharmaetudes 12-Benzodiaz pines et apparent s La premi re BZD, le chlordiaz poxide (LIBRIUM ) maintenant retir , a t commercialis e en 1961 suivie en 1964 par le diaz pam (VALIUM ) qui a longtemps t consid r comme le chef de file de la famille. Les BZD sont les m dicaments psychotropes les plus souvent prescrits dans le traitement de l'anxi t et des troubles du sommeil. Elles sont efficaces, tr s bien tol r es et ne pr sentent que peu d effets secondaires. Cependant, elles peuvent entra ner d une part une accoutumance et une d pendance et d autre part un syndrome associant, des degr s divers, une alt ration de l' tat de conscience des troubles du comportement et de la m moire. 1 Structure Les benzodiaz pines doivent leur nom leur structure chimique commune : le noyau benzodiaz pine. structure cyclique qui associe : + une mol cule de benz ne (benzo-) + un h t rocycle dont 2 atomes sont des azote (-diaz-), pr sents en 1,4 ; 1,5 ou 2,3 3 classes distinctes mais la plus grande majorit des BZD actuellement utilis es en th rapeutique sont de type 1,4 Relation structure-activit Substitution en 7 : position la plus favorable pour augmenter l activit CF3 > NO2 > Br > Cl > OCH3 > R.

2 - si NO2 : action hypnotique - si X : action anxiolytique Substitution en 1 : activit par alkylation Substitution en 3 : non substitu e ou OH : polarit : glucuronoconjugaison : limination plus rapide Substitution en 2 : - atome lectron gatif (O ou N) d riv s carboxyl s : BZD de 1 re g n ration - non substitu es (m daz pam NOBRIUM : plus commercialis ) Cycle benz nique en 5 : - substitution en ortho : Cl, F : activit (groupe attracteur d lectrons) - remplac par un autre cycle : Cyclohexenyl (t traz pam) Pyridyl (bromaz pam) V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 Ivanne Pinced 1 ! LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES D couvertes en 1957 par Sternbach et Reeder les benzodiaz pines (BZD) sont aujourd hui, de par la polyvalence de leurs effets pharmacologiques, largement utilis es tant en m decine g n rale qu en anesth sie-r animation ou en m decine d urgence.

3 La premi re BZD, le chlordiaz poxide (LIBRIUM ) maintenant retir , a t commercialis e en 1961 suivie en 1964 par le diaz pam (VALIUM ) qui a longtemps t consid r comme le chef de file de la famille. Les BZD sont les m dicaments psychotropes les plus souvent prescrits dans le traitement de l'anxi t et des troubles du sommeil. Elles sont efficaces, tr s bien tol r es et ne pr sentent que peu d effets secondaires. Cependant, elles peuvent entra ner d une part une accoutumance et une d pendance et d autre part un syndrome associant, des degr s divers, une alt ration de l' tat de conscience des troubles du comportement et de la m moire. LES BENZODIAZEPINES Structure Les benzodiaz pines doivent leur nom leur structure chimique commune : le noyau benzodiaz pine. ! structure cyclique qui associe : + une mol cule de benz ne (benzo-) + un h t rocycle dont 2 atomes sont des azote (-diaz-), pr sents en 1,4 ; 1,5 ou 2,3 !

4 3 classes distinctes mais la plus grande majorit des BZD actuellement utilis es en th rapeutique sont de type 1,4 Relation structure-activit ! Substitution en 7 : position la plus favorable pour augmenter l activit CF3 > NO2 > Br > Cl > OCH3 > R. - si NO2 : action hypnotique - si X : action anxiolytique ! Substitution en 1 : " activit par alkylation ! Substitution en 3 : non substitu e ou OH : " polarit : glucuronoconjugaison : limination plus rapide ! Substitution en 2 : - atome lectron gatif (O ou N) d riv s carboxyl s : BZD de 1 re g n ration - non substitu es (m daz pam NOBRIUM : plus commercialis ) ! Cycle benz nique en 5 : - substitution en ortho : Cl, F : " activit (groupe attracteur d lectrons) - remplac par un autre cycle : Cyclohexenyl (t traz pam) Pyridyl (bromaz pam) ""#$%&'()*+Section 5 item 12 Pharmaetudes 2 M canisme d action et propri t s pharmacologiques Les benzodiaz pines se fixent sp cifiquement sur le r cepteur GABA A (r cepteur canal Chlore).

5 Le site de fixation des BZD sur ce r cepeur est appel sous unit . Les r cepteurs GABA A sont localis s dans : syst me limbique, cortex, tronc c r bral, noyaux gris centraux. 40% des neurones comportent des Rc GABA A. Un r cepteur GABA-A, comporte, en plus des sites de fixation au GABA : des sous-unit s correspondant aux sites de fixation des : - benzodiaz pines - barbituriques - certains st ro des notamment les m tabolites de la progesterone L'ouverture de ce r cepteur-canal perm able aux ions Cl- est command e directement par le GABA. La fixation de deux mol cules de GABA entra ne son ouverture, la p n tration des ions Cl- et une hyperpolarisation cellulaire. Cependant, un exc s de GABA d sensibilise le r cepteur. Une particularit du r cepteur GABA-A est d' tre modul allost riquement par d'autres r cepteurs. Ces r cepteurs favorisent l effet du GABA. Note : du GABA est quand meme n cessaire cette action.

6 Le GABA poss de un r le dans : la motricit extrapyramidale les sensations le,comportement (prise alimentaire, sommeil, stress) les fonctions cognitives Effets de l ouverture du canal chlore : V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 Ivanne Pinced 2 ! M canisme d action et propri t s pharmacologiques Les benzodiaz pines se fixent sp cifiquement sur le r cepteur GABA A (r cepteur canal Chlore). Le site de fixation des BZD sur ce Rc est appel sous unit !. Localisation des r cepteurs GABA A :syst me limbique, cortex, tronc c r bral, noyaux gris centraux ! 40% des neurones comportent des Rc GABA A. Sous la d nomination de r cepteur GABA-A, on d signe un complexe macromol culaire qui, en plus des sites de fixation du GABA, comporte des sous-unit s correspondant aux sites de fixation des : - benzodiaz pines - barbituriques - certains st ro des notamment les m tabolites de la progesterone L'ouverture de ce r cepteur-canal perm able aux ions Cl- est command e directement par le GABA qui est le m diateur essentiel.

7 La fixation de deux mol cules de GABA entra ne son ouverture, la p n tration des ions Cl- et une hyperpolarisation cellulaire. Cependant, un exc s de GABA d sensibilise le r cepteur. Une particularit du r cepteur GABA-A est d' tre modul allost riquement par d'autres r cepteurs. Ces r cepteurs (BZD, ) sont situ s aupr s des sites de fixation du GABA et leur activation favorise l effet du GABA. Cette activation est sans effet en absence de GABA. NB. Il existe des agonistes agissant sur des r cepteurs effet oppos ceux des benzodiaz pines et que l'on d signe par agonistes inverses. R cepteur GABA-A Le GABA poss de un r le dans : - la motricit extrapyramidale - les sensations - le comportement (prise alimentaire, sommeil, stress) - les fonctions cognitives V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 Ivanne Pinced 3 !Effets de la modulation de l'ouverture du r cepteur-canal GABA-A ouverture du canal Chlore !

8 Entr e de Cl- Fermeture du canal Chlore ! inhibition d'entr e de Cl- Anxiolytique Anxiog ne S datif hypnotique Stimulant Anticonvulsivant Proconvulsivant Amn siant Promn siant EFFETS PHARMACOLOGIQUES Myorelaxant Les benzodiaz pines sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl- par le GABA et ont donc un effet inhibiteur. Elles ont des propri t s pharmacologiques communes : - !!"#$%&'()*+- "#,&$-!%&'()*+- #!$.)-/,/#%)*+- "0#1*&/#%)*+- 2#%&+$$#3(-*&3/#%)*+ Par cons quent, elles ont potentiellement les m mes indications et les m mes effets ind sirables. Il existe cependant entre les diverses BZD des diff rences : + pharmacodynamiques : certaines mol cules ont un effet dominant, par exemple un effet anxiolytique ou hypnotique relativement plus important que les autres effets, sans que l'on en connaisse pr cis ment l'explication. + pharmacocin tiques : la rapidit et la dur e d'action expliquent beaucoup des diff rences entre mol cules et leurs indications pr f rentielles.

9 Section 5 item 12 Pharmaetudes Les benzodiaz pines sont des agonistes qui favorisent l'ouverture du canal Cl par le GABA et ont donc un effet inhibiteur. Elles ont des propri t s pharmacologiques communes : Hypnotiques anxiolytiques Myorelaxantes Amn siantes Anti Convulsivantes Pour r sumer : Les BDZ entrainent : affinit GABA pour son r cepteur ouverture Canal Chlore Hyperpolarisation de l excitabilit 3 Classification 4 Pharmacocin tique Absorption Orale : rapide et compl te (30 min 6 heures) Le pic plasmatique est obtenu 1h 3h apr s l'administration per os, la biodisponibilit tant de 80 95%. IM : irr guli re et plus lente, capable de se fixer sur les prot ines musculaires V12 LES BENZODIAZEPINES ET APPARENTES _ 27/02/08 Ivanne Pinced 4 !Classification Les BZD sont class es selon - leur demie vie - leur indication anxiolytiques ANTIEPILEPTIQUES HYPNOTIQUES MYORELAXANTS action courte (5 h) Clotiaz pam VERATRAN action courte (3 h) Triazolam HALCION Midazolam HYPNOVEL action interm diaire (10-24 h) Oxaz pam SERESTA Alprazolam XANAX Loraz pam TEMESTA Bromaz pam LEXOMIL action interm diaire (8-10 h) Loprazolam HAVLANE Lorm taz pam NOCTAMIDE T maz pam NORMISON action longue (>24 h) Diaz pam VALIUM Clobazam URBANYL action longue (>30 h) Diaz pam VALIUM!

10 Clonaz pam RIVOTRIL! Clobazam URBANYL action longue (>15 h) Nitraz pam MOGADON Estazolam NUCTALON Flunitraz pam ROHYPNOL action longue (>24 h) T traz pam MYOLASTAN action tr s longue (>48 h) Praz pam LYSANXIA Nordaz pam NORDAZ Cloraz pate diK TRANXENE loflaz pate d thyle VICTAN Indications ! Anxi t : - Traitement symptomatique des manifestations anxieuses s v res et/ou invalidantes - associ es un antid presseur en d but de traitement pour viter un risque de passage l acte suicidaire (traitement des troubles obsessionnels compulsifs (TOC), des syndromes d pressifs, des attaques de panique et du trouble panique ) - associ es des neuroleptiques dans le traitement des psychoses chroniques - Pr vention et traitement du delirium tremens et des autres manifestations du sevrage alcoolique !!!! traitement 3 mois (12 semaines) avec arr t progressif. !!!! Troubles du sommeil : - endormissement (utilisation de BZD d action rapide) - insomnie matinale (utilisation de BZD d action longue) - r veil nocturne !