Hemofagositik Sendrom - journalagent.com

1 Hemofagositik SendromHale REN * Hemofagositik Sendrom ( Hemofagositik lenfohistiositoz, HLH) histiositoz grubu hastal klari inde makrofajlarla iliflkili olan grupta yer al r. HLH tek bir hastal de il, farkl durumla-r n ayn tipte inflamatuvar yan t fenotipini oluflturdu u bir klinik sendromu temsil eder. Si-totoksik T-lenfositler ve natural killer (NK) h crelerin fonksiyonlar nda bozulma, makrofaj veT-lenfositlerin aktivasyonu, proinflamatuvar sitokinlerin afl r retimi ve hemofagositoz so-nucu atefl, hepatosplenomegali ve sitopeninin n planda oldu u klinik tablo ile karakterize-dir. HLH genetik ve akkiz olmak zere iki farkl gruba ayr l r (Tablo 1).Genetik HLHA ilevi HLH otozomal resesif kal t mla ge er. lk kez 1952 y l nda Farquhar ve Claireaux tara-f ndan tan mlanm flt r. Ailede HLH li bir olgu tan mlan yorsa veya akraba evlili i s z konusuise ailevi, benzer bir olgu veya akraba evlili i yoksa sporadik HLH olarak kabul edilir.

2 Sve te15 yafl n alt ndaki ocuklarda insidans y lda milyonda 1,2 olgu, do an bebekler i inde g -r lme s kl 1 olarak bildirilmifltir. Erkek cinsiyette biraz daha s kt r. Akraba evlili- inin fazla oldu u lkelerde ve baz etnik gruplarda insidans y ksektir; T rkiye de hastane-ye yatan ocuk olgularda insidans % olarak bulunmufltur. Olgular n % 70-80 ine ilkbir yaflta tan konur. Do umdan sonra hi bir semptom yokken bir s re sonra bulgular n or-taya kmas tipiktir. Olgular n %10 unda bulgular ilk 4 hafta i inde g r l r. n utero veyado umdan hemen sonra tan alan olgular n yan s ra ad lesan veya eriflkin d neme kadarbulgu vermeyen ge d nemde tan konulan olgular da vard r. Ayn ailede, hastal kl ocuk-larda bulgular n bafllama yafl benzer olmakla birlikte 1-3 y ll k bir gecikme sendromu 1(CHS 1), Griscelli sendromu 2(GS 2) ve X e ba l kal t m g ste-ren lenfoproliferatif sendromda (XLP) HLH sporadik olarak g r l r, ancak s kl fazlad r.

3 Busendromlarda HLH genellikle erken d nemde semptom verir. CHS 1 ve GS 2 de otozomal re-sesif, XLP sendromda X e ba l kal t m s z konusudur. CHS 1 de ok lokutan z albinizm, ko-lay morarma, s k piyojenik infeksiyonlar ve gran lositlerde koyu mavi, lenfositlerde morrenkli dev inkl zyon cisimcikleri nemli bulgulard r; akselere fazda belirgin hepatosplenome-gali ve sitopeni ortaya kar. GS 2 de hipopigmentasyon ve n trofil disfonksiyonu, XLP sen-dromda Epstein-Barr vir s infeksiyonu ile alevlenen lenfadenopati, hepatosplenomegali, hi-pogamaglobulinemi, malign lenfoma veya aplastik anemi geliflimi bafll ca klinik da g n m ze dek tan mlanm fl genetik defektler Tablo 2 de g r lmektedir. FHLH-1 gen defekti ile ilgili bir protein tan mlanmad ndan, bu gen defektinin nas l HLH aneden oldu u bilinmemektedir. Pakistanl iki ailede saptanm flt r. FHLH-2 gen defekti 1999 y l nda tan mlanm fl olup 10.

4 Kromozomda h cresel sitotoksisite-* Dokuz Eyl l niversitesi T p Fak ltesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dal , Prof. nemli bir mediat r olan perforin flifrelenmektedir. Perforin sitotoksik T lenfositlerdenve NK h crelerinden sal n r. Sitotoksik T-lenfositler ve NK h creleri hedef h creyi i inde per-forin ve granzim bulunan sitolitik gran ller (vezik ller) ile ld r rler. Kalsiyum varl nda bugran ller imm nolojik sinapsla hedef h crenin membran na penetre olur ve vir s ile infek-te olan hedef h crede perforinler pore (delik) a arak granzimlerin hedef h creye girmesineve ozmotik lizis ile h cre l m ne neden olur. Perforin yoklu unda sitotoksik T lenfositler veNK h creleri hedef h creyi ld remez. Perforin gen defektinde (PRF1) flow sitometri ile per-forin ekspresyonunun azald veya hi olmad g sterilebilir. Olgular n o u ilk yaflta, az birk sm da 10 yafl n zerinde klinik bulgu vermektedir.

5 Zellikle missense mutasyon varsa kli-nik daha ge ortaya kabilmektedir; 62 yafl nda tan alm fl bir olgu gen defektine neden olan UNC13D mutasyonunda, flifrelenen Munc13-4 proteinin-deki patoloji sonucu sitolitik gran llerin ekzositoz ile sekresyonu ger ekleflemez. Bu mutas-yona sahip hastalarda santral sinir sistemi tutulumunun daha fazla oldu u ve NK h cre ak-tivitesinin belirgin d fl k veya hi saptanamad dikkati ekmifltir. Olgular n o unda kli-nik bulgular ilk yafl i inde g zlenmifltir. FHLH-4 gen defektinde STX11 mutasyonunun monosit/makrofaj/dendritik h creler T len-fosit ve NK h creleri etkileyerek sitolitik aktiviteyi bozdu u ve HLH a yol a t d fl n lmek-tedir. Az say da T rk ve L bnanl hastada bildirilmifltir. D rt ailede 7 olguda NK h crelerin-de degran lasyon defekti bulundu u rapor edilmifltir. zlemde MDS ve AML geliflen olgular(% 14) oldu u i in sekonder malignansi ile iliflkili olabilece i akla gelmektedir.

6 Tablo 1. Hemofagositik sendromun s n fland r lmas .1. Genetik (primer) HLHA ilevi (familyal) HLH (Farquhar hastal )Bilinen gen defektleriBilinmeyen gen defektleri mmun yetmezlik sendromlar Chediak-Higashi sendromu 1 (CHS 1)Griscelli sendromu 2 (GS 2)X e ba l kal t m g steren lenfoproliferatif Sendrom (XLP)2. Akkiz (sekonder) HLHE kzojen ajanlar ( nfeksiyon, toksinler) nfeksiyonla iliflkili Hemofagositik Sendrom Endojen r nler (Doku hasar , metabolik r nler, radikal stres)Romatizmal hastal klarMakrofaj aktivasyon sendromuMalign hastal klarTablo 2. Hemofagositik sendromda tan mlanm fl genetik k FHLH-1 FHLH-2 FHLH-3 FHLH-4GS 2 CHS 1 XLPK romozom liflkili genBilinmiyorPRF1 UNC13 DSTX11 RAB27 ALYSTSH2D1 AGen fonksiyonuBilinmiyorApoptozun ind ksiyonuGran l i eri inin sekresyonuGran l transportuGran l n membrana yaklaflmas Gran l transportuSinyal iletimi ve lenfosit aktivasyonuFHLH= Familyal Hemofagositik lenfohistiositoz8 Ailevi HLH lu olgular n % 13-50 sinde perforin, % 17-30 unda ise UNC13D mutasyonu oldu ug sterilmifl, olgular n baz lar nda ise genetik defekt hen z saptanamam flt r.

7 PRF1 mutasyonprevalans T rklerde daha y ksek bulunmufltur. Bir al flmada ailevi HLH l 32 T rk olgudaPRF1, UNC13D ve STX11 gen defekti s kl s rayla % 43, % 19 ve % 19 olarak saptanm flt r. Kazan lm fl (sekonder) HLHT m yafl gruplar nda ortaya kabilir. lk kez Risdall ve arkadafllar taraf ndan o u organtransplantasyonu olmufl ve viral infeksiyon ge iren olgularda tan mlanm flt r. Viral, bakteri-yel, protozoal, mantar ve paraziter hastal klar n yan s ra malignansi, radikal stres, metabo-lik hastal klar, immun yetmezlik ve kollagen doku hastal na ba l da HLH geliflebilir. T r-kiye de hastaneye yatan ocuklarda kazan lm fl HLH insidansi % bulunmufltur. lke-mizde kazan lm fl HLH a neden olan infeksiy z etkenleri araflt ran bir al flmada CMV, di erbir al flmada EBV ilk planda saptanm flt r. Yurtd fl ndan bildirilen bir al flmada ilk s radaLeishmaniazis (% 12) yer almaktad r.

8 Malign hastal klardan lenfoma daha ok eriflkin a daHLH ye yol a makta, ocuklarda daha ok l semiler ve b y k h creli anaplastik lenfomalar-da HLH geliflmektedir. Lizin rik protein intolerans ve multiple s lfataz eksikli i gibi meta-bolik hastal klarda biriken metabolik r nler kazan lm fl HLH ye neden olabilmektedir. Kol-lagen doku hastal klar nda makrofaj aktivasyon sendromu ad verilen tablo geliflebilmekteve ok k sa s rede ortaya kan a r klinik bulgularla hayat tehdit etmektedir. Kardiyak vesantral sinir sistemi tutulumu bulgular ve a r koag lopati ile mortalite % 10-20 dolay nda-d r. ok y ksek ferritin ve sitokin d zeyleri, NK h cre fonksiyonlar nda bozukluk, perforinveSAP protein ekspresyonunda azalma nemli bulgulard r. nfeksiyon, nonsteroid anti-inf-lamatuvar ila lar, MTX, alt n tuzlar makrofaj aktivasyon sendromunu tetikleyebilir. Siste-mik lupus eritematozis, juvenil idiopatik artrit, Still hastal , Castleman hastal , Kikuchihastal , sistemik skleroz, dermatomiyozit, mikst kollagen doku hastal , Sj gren sendro-mu, inflamatuvar barsak hastal , Kawasaki hastal , poliarteritis nodoza, sarkoidoz ve si-tofajik histiositik pannik lit gibi otoimmun hastal klarda kazan lm fl HLH g r lebilir.

9 HLH l olgularda infeksiyon saptanmas primer veya sekonder HLH ay r m i in yeterli de il-dir; her iki form da infeksiyonla bafllayabilir, ailevi HLH l olgularda pansitopeni ve NK h c-re aktivitesinde azalma oldu undan sekonder infeksiyonlar kolayca geliflebilir. HLH tan s i in gerekli kriterler tablo 3 de verilmifltir. Tan i in ailevi hastal k/bilinen gen defekti varl ve/veya 8 klinik ve laboratuvar tan kriterinden en az 5 inin olmas 3. Hemofagositik Sendrom tan Ailevi hastal k/bilinen genetik defekt2. Klinik ve laboratuvar tan kriterleri*Atefl (>7 g n, >38,50C)SplenomegaliSitopeni (en az 2 h cre serisi)Hemoglobin <9 g/dL (4 haftan n alt nda 12 g/dl)Trombositler <100x109/LN trofiller <1x109/LHipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemiA l k trigliseridi > 3 mmol/LFibrinojen <1,5 g/LFerritin >500 g/LsCD25 >2400 U/mlNK h cre aktivitesinin azalmas veya hi olmamas Kemik ili i, beyin omurilik s v s veya lenf nodlar nda hemofagositoz*Serebral bulgular n varl , transaminaz, bilirubin ve laktat dehidrogenaz art fl destekleyici bulgulard bulgularUzam fl atefl ve hepatosplenomegali maj r bulgulard r.

10 Lenfadenopati, sar l k, deri d k nt -s , dem, asit, konv lsiyon ve kranial sinir paralizileri daha az saptanan bulgulard r. Labo-ratuvar bulgular olarak anemi ve trombositopeni erken d nemde geliflir, l kosit say s akutd nemde olgular n 1/3 nde d flerken, 1/4 nde y ksek bulunur. Trigliserid, ferritin, tran-saminazlar, direkt bilirubin ve laktat dehidrogenaz de erleri y ksekken fibrinojen d zeyi d -fl k saptan r. Kemik ili i aspirasyonunda bafllang ta hemofagositoz olmayabilir, tekrarlananaspirasyonlarla hemofagositozun g sterilmesi tan da yard mc olur (fiekil 1). Histopatolojik olarak lenforetik ler organlarda histiosit ve T-lenfosit infiltrasyonu vard malign zellikler g zlenmez. Di er nemli bir histopatolojik bulgu lenfoid do-kularda atrofidir. Hemofagositozlu olgular n % 50 sinde karaci er biyopsisinde kronik hepa-tite benzeyen portal lenfohistiositik infiltrasyon saptan r.