Miopatías hereditarias: Formación contínua …

1 ALGORITMOS DIAGNOSTICOS EN LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS Grupo de Estudio de Enfermedades Neuromusculares Sociedad Espa ola de Neurolog a documento PDF creado para la web el 7 de Julio del 2004 1 ALGORITMOS DIAGNOSTICOS EN LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS INDICE1. INTRODUCCION2. CLASIFICACION ACTUALIZADA DE LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS3. ALGORITMO DIAGNOSTICO (Ver esquema general al final del documento) * Escal n diagn stico I 1. Edad de comienzo y evolutividad 2.

2 Sintomatolog a y signos cl nicos 3. Rasgos cl nicos especiales 4. Antecedentes familiares, etnicidad y patr n de herencia * Escal n diagn stico II 1. Estudio enzim tico 2. Estudio neurofisiol gico 3. Estudios especiales 4. Estudio bioqu mico y/o metab lico 5. Biopsia muscular * Escal n diagn stico III 1.

3 Estudios moleculares 2 INTRODUCCION El descubrimiento de las causas gen ticas de las miopat as hereditarias ha puesto de manifiesto las limitaciones de las clasificaciones basadas exclusivamente en los rasgos cl nicos, dando paso a clasificaciones a n provisionales que conjugan la cl nica con los hallazgos moleculares. Como consecuencia de ello se han multiplicado el n mero de entidades nosol gicas englobadas anteriormente bajo nombres gen ricos, lo que complica la racionalizaci n de las pruebas diagn sticas.

4 El diagn stico molecular tiene como objetivo final el establecer un pron stico, elaborar un consejo gen tico y servir de punto de partida de nuevas investigaciones sobre la fisiopatolog a de estos procesos y eventualmente para ensayos terap uticos. Debe de orientarse desde la cl nica dada la gran cantidad de genes implicados y su complejidad estructural, lo que hace inviable un estudio pormenorizado a ciegas de cada uno de ellos en la asistencia ordinaria. En este trabajo, nos proponemos dar una serie de pautas basadas en un conocimiento actualizado de estos procesos que permitan al clinico individualizar el algoritmo de diagn stico molecular en base a los rasgos cl nicos y paracl nicos de cada caso.

5 Para ello presentaremos en primer lugar una visi n actualizada de la clasificaci n de estas entidades y posteriormente una propuesta de escalonamiento de las pruebas diagn sticas de forma jerarquizada previas al diagn stico molecular en s DE LAS MIOPATIAS HEREDITARIAS En pocos a os se ha pasado de una clasificaci n basada en los rasgos histopatol gicos y cl nicos a otra en la que los rasgos moleculares son los que articulan la organizaci n de los diferentes grupos, siendo la cl nica la que permite establecer subgrupos dentro de un grupo con un trastorno gen tico com n.

6 Esta clasificaci n incluye los grupos que se desglosan a continuaci n (tabla 1, al final del documento). 1. Distrofinopat as Desntro de este grupo se incluyen dos formas al licas que se diferencian por su gravedad y edad de aparici n y que se conocen como forma de Duchenne (DMD) y de Becker (DMB). La primera debuta precozmente (antes de los 5 a os) con debilidad muscular progresiva que comienza afectando a la cintura p lvica, afectando posteriormente la musculatura axial y finalmente la distal de los miembros, respetando la musculatura facial. En la segunda, la capacidad de deambulaci n se mantiene con frecuencia hasta la 6a d cada.

7 Existen formas intermedias y otras formas cl nicas mucho m s excepcionales en 3forma de cardiomiopat as aisladas, cuadros de intolerancia al ejercicio o miopat as restringidas al cuadriceps. En todas ellas es bastante caracter stica la pseudohipertrofia gemelar que es un rasgo fenot pico no exclusivo de este grupo pero s muy orientativo. Un tercio de pacientes con DMD presentan un retraso mental moderado y no progresivo. La evoluci n de la debilidad var a de unas formas a otras en funci n del defecto molecular subyacente. Los estudios complementarios muestran una gran elevaci n de la tasa s rica de CK s rica (entre 20 y 100 veces el valor normal) aunque decae con el tiempo.

8 El electromiograma muestra un patr n miop tico difuso e inespec fico y el examen histol gico del m sculo muestra un patr n de desestructuraci n de la arquitectura miofibrilar con cambios degenerativos, fen menos de regeneraci n y una ausencia completa de distrofina puesta de manifiesto mediante una tinci n con anticuerpos frente a diferentes dominios de la prote na. En las formas de Becker la cantidad de distrofina puede ser normal pero el Western-Blot pone de manifiesto la anormalidad de su estructura. El defecto molecular subyacente afecta a la distrofina, codificada por un gen localizado en el cromosoma Xp21 (tabla 2 al final del documento) y cuya ausencia o d ficit funcional aumenta la susceptibilidad de la fibra muscular a la destrucci n por causas de tipo mec nico.

9 Se trata de una condici n transmitida con una herencia recesiva con penetrancia completa y el espectro mutacional en ambas formas se compone mayoriotariamente por deleciones en este gen que afectan a 2/3 de los casos correspondiendo el resto a duplicaciones y mutaciones puntuales. La diferente expresi n fenot pica de una mutaci n que afecta un mismo gen se debe tanto a las caracter sticas de la propia deleci n como a la localizaci n de la misma dentro de la estructura del gen de la distrofina. Aproximadamente 1/3 de los casos son neomutaciones sin antecedentes familiares. El diagn stico molecular que puede ser directo, examinando la presencia de deleciones en los exones del gen de la distrofina, o cuando ello no es posible (no hay afecto vivo o no se trata de deleciones) o indirecto, examinando los haplotipos confeccionados con marcadores tanto extrag nicos como intrag nicos que permiten efectuar un consejo gen tico fiable en la mayor a de casos.

10 2. Distrofia de cinturas Este es el grupo que ha experiomentado mayotes cambios en los ltimos a os y en el que la adecuada jerarquizaci n de los datos cl nicos y paracl nicos debe ser evaluada rigurosamente antes de planificar el diagn stico molecular pues son m s de 8 grupos con herencia recsdiva y otros cinco con herencia dominante los incluidos en este apartado (tablas 3 y 4 al final del documento), algunos de ellos con manifestaciones diferentes por variaci n al lica. Ell t rmino de "distrofia de cinturas" se usaba para designar a toda distrofia muscular que cursando con debilidad y atrofia de distribuci n proximal afectase por igual a 4hombres y mujeres.