Opinião nacional - SciELO

1 Arq Neuropsiquiatr 2005;63(3-B):889-891* P a rticipantes do comit : Ana Cl udia Ferraz, Alexandre L. Longo, Aroldo Luiz Bacellar , Ay rton Roberto Massaro, Carla Helo saCabral Moro, Cesar N. Raffin, Charles Andr , Edson Matos Novak, Elza DiasTosta, F bio Iuji Yamamoto, Gabriel Rodr guez de Fre i t a s ,Ibsen Thadeo Damiani, Jamary Oliveira Filho, Jayme Antunes Maciel J nior, Jefferson Gomes Fernandes, Jorge El Kadum Noujaim,Jos Ibiapina Siqueira Neto, M rcia Maiumi Fukujima, Maria Lucia Pimentel, Maur cio Friedrich, Paulo Puglia, Roberto de Magalh esCarneiro Oliveira, Rog rio Darwich, Rubens Jos Gagliardi, Sebasti o Eurico Mello-Souza, S rgio Roberto Haussen, Soraia RamosCabete F bio, Viviane Flumignan Z tola, Waldir Ant nio 11 Abril 2005. Aceito 13 Junho 2005 Sociedade Brasileira de Doen as Cerebrovasculares - Avenida Ang lica 916/304 - 01228-000 S o Paulo SP - O NO ACIDENTEVASCULAR CEREBRALO pini o nacionalGabriel R.

2 De Freitas, Jorge El Kadum Noujaim, S rgio R. Haussen,F bio I. Yamamoto, Edson M. Novak, Rubens J. Gagliardi e Sociedade Brasileira de Doen as Cerebrovasculares*RESUMO - Com finalidade de orientar e oferecer subs dios para a conduta diagn stica e terap utica em d i-f e rentes situa es dentro das doen as cere b ro v a s c u l a res, a Sociedade Brasileira de Doen as Cere b ro v a s c u l a re s(SBDCV) constituiu um comit composto por neurologistas de diferentes reas do Brasil que emitiram ump a re c e r, denominado Opini o nacional , redigido nos moldes dos consensos. O presente artigo analisa a n e u ro p rote o no acidente vascular cerebral discutindo o n vel de evid ncia para o uso de drogas de po-tencial a o neuroprotetora e ensaios cl nicos em : neuroprote o, acidente vascular cerebral, agents in stroke: national opinionABSTRACT - The Brazilian Stroke Society constituted a committee composed by specialists from diff e re n ta rea s of Brazil that emitted a viewpoint called National Opinion , written similar to the consensus pattern.

3 The study purpose is to guide and offer subsidies for diagnosis and therapeutical plans for diff e rent situationsin cere b rovascular diseases. The current article analyses neuro p rotective agents in stroke , discussing thelevel of evidence for the use of potential neuroprotective drugs and ongoing clinical WORDS: neuroprotective agents, cerebrovascular disorders, rios procedimentos v m sendo utilizados paradiminuir a extens o da rea comprometida no pro-cesso isqu mico agudo do sistema nervoso neuro p rote o pode ser definida como uma in-t e rven o, n o necessariamente farmacol gica, parai n t e rferir diretamente nos mecanismos intracelula-res da cascata isqu mica, visando o resgate da re ade penumbra - definida como rea de hipoperf u-s o, ainda vi vel, circunjacente ao infarto ( rea denecrose). Nos ltimos 20 anos, dezenas de agentesf a rmacol gicos demonstraram efic cia em modelosanimais, por m sem resultados efetivos, quandoutilizados em estudos controlados em seres huma-nos.

4 As principais raz es para esse insucesso incluem:modelos animais n o superpon veis com a re a l i d a d eda complexidade dos fatores envolvidos na doen ahumana (utiliza o de modelos animais jovens esadios, diferen as na fisiologia circulat ria e perc e n-tual de massa cinzenta versus branca, etc); utiliza ode escalas cl nicas incapazes de refletir o volume da rea de infarto; janela terap utica tardia; n merode pacientes insuficientes; resultados discre p a n t e se n t re diferentes esp cies e centros, entre outras. Re-comenda es foram desenvolvidas para a an lise deefic cia de medidas neuro p ro t e t o r a s1 - 3, por m n os o observadas na maior parte dos e n t re as diversas medica es testadas com cri-t rios adequados, oportuno relacionar abaixo asque v m sendo tradicionalmente usadas em nossomeio e as que demonstraram efeitos significativos890 Arq Neuropsiquiatr 2005;63(3-B)em seres humanos.

5 Sempre que poss vel, as orien-ta es foram classificadas em n veis de evid tal, foram utilizados crit rios baseados nas re-comenda es seguidas pela European Stroke Inicia-t i v e 4. A hipotermia, medida n o farm a c o l g i c acom potencial a o neuro p rotetora, foi tema deo u t ro artigo da Opini o Nacional5e n o ser aquid i s c u t i d a .A nimodipina e os ganglios deos n o confirm a-ram em estudos de pacientes com acidente vascu-lar cerebral (AVC) isqu mico os efeitos favor veisinicialmente obtidos em animais6, sulfato de magn sio mostrou-se eficaz emestudos animais de AVC isqu mico. Sup e-se queseu modo de a o deve-se diminui o da libera- o do glutamato, bloqueio de re c e p t o res NMDAou bloqueio da entrada do c lcio na c lula. No es-tudo IMAGES, 2589 pacientes foram randomizadospara receber 4 g de magn sio em b o l u sseguido d e16 g em 24h ou solu o fisiol gica8. Houve uma t e n-d ncia ao aumento da letalidade no grupo que re-cebeu magn sio (OR 1,18; 95% IC 0,97 - 1,42, p =0,09).

6 Visto que apenas 3% dos pacientes do estu-do IMAGES foram randomizados nas tr s primeirashoras ap s o in cio dos sintomas, est sendo estu-dado o potencial neuro p rotetor do magn sio nasduas primeiras horas do AVC isqu mico atrav s daadministra o intravenosa por param citicolina foi testada em v rios ensaios huma-nos de AVC isqu mico com resultados conflitan-t e s1 0 - 1 2, por m meta-an lise dos estudos com citico-lina oral mostrou efic cia da droga quando usadanas primeiras 24 horas em pacientes com quadro smoderados e graves (NIHSS > 8)1 3. Boa re c u p e r a oaos 3 meses, medida atrav s do NIHSS, escala modi-ficada de Rankin e ndice de Barthel, ocorreu em25,2% dos pacientes tratados com citicolina versus20,2% no grupo placebo (OR 1,33; 95% IC 1,10 -1,62, p = 0,0034). N o houve altera o da letalida-de no grupo que recebeu citicolina. A dose de 2000mg / dia apresentou resultado levemente superiora de 500 mg / dia e 1000 mg / dia1 3.

7 Dados comple-m e n t a res s o aguardados de novos estudos fase I I I .O NXY-059 (cerovive) tem mecanismo incert o ,por m acredita-se que tenha sua a o atrav s daneutraliza o de radicais livres. Estudos em mode-los animais mostraram efic cia e estudos em faseI e II mostraram seguran a e tolerabilidade. Estudosfase III est o em andamento (SAINT I e SAINT II).O uso da aspirina nas 48 horas ap s o AVC is-qu mico esteve relacionado diminui o da letali-dade (diminui o de um evento fatal ou re c o r-r ncia de evento vascular de 9 em cada 1000 pa-cientes tratados)1 4. N o se sabe se esses re s u l t a d o sdecorrem de efeito neuroprotetor ou de preven- o de novos eventos agentes v m sendo testados em estudoscl nicos em fase III (Tabela).RECOMENDA ESSeria recomend vel que os novos estudos obe-decessem a metodologia adequada1 - 3e inclu ssemc e n t ros com diferentes popula es, inclusive depa ses em opini o do grupo n o foi un nime, mas exis-tem evid ncias n vel 2 para o uso da citicolina noAVC Agentes farmacol gicos com potencial neuroprotetor em estudos fase de a oMedica oEstudoJanelaN mero deTerap utica (h)pacientesAntagonistas serotonin rgicosRepinotanRepinotan in Acute6P: 770 Ischemic StrokeAntagonistas do glutamatoYM872 ARTIST+3P: 600, R: 312 at 07/2002 Antit rmicoParacetamolPAIS12P: 2500, R: 293 at 04/2004 Bloqueadores do receptor NMDAMagn sioFAST-MAG2P: 1298 Inibidores de radicais livresNXY-059 SAINT I e SAINT II6P: 3000 xido n tricoENOS e NOS48P: 5000, R: 229 at 04/2004 IncertoONO-2506 RREACT6P: 1320h, horas; P , planejado; R, randomizado.

8 Fontes: Internet Stroke Center (ht tp://www. s t ro k e c e n t e r. org/trials/) e Clinical Trials Gov (http://www. c l i n i c a ), acessados em 30/08 Neuropsiquiatr 2005;63(3-B)891 REFER NCIAS1 .No authors listed. Recommendations for standards re g a rding pre c l i n i c a ln e u ro p rotective and restorative drug development. Stroke 1999;30 Therapy Academic Industry Roundtable II (STAIR-II). Recom-mendations for clinical trial evaluation of acute stroke therapies. Stro k e2001;32 M, Stroke Therapy Academic Industry Roundtable. Recommen-dations for advancing development of acute stroke therapies: Stro k eTherapy Academic Industry Roundtable 3. Stroke 2003;34 W, Kaste M, Bogousslavsky J, et al. European Stroke InitiativeExecutive Committee and the EUSI Writing Committee. European Stro-ke Initiative Recommendations for Stroke Management-update Dis 2003;16 a s s a ro AR, Alves A F, Longo AL, et al.

9 Hipotermia e isquemia cere b r a l :opini o nacional . Arq Neuropsiquiatr (submetido). o relick PB. Neuro p rotection in acute ischaemic stroke: a tale of forwhom the bell tolls? Lancet 2000;355 h l g ren NG, Ahmed N. Neuro p rotection in cerebral ischaemia: factsand fancies-the need for new approaches. Cere b rovasc Dis 2004;17(Suppl 1) KW, Lees KR, Ford I, Davis S. Magnesium for acute stroke (Intra-venous Magnesium Efficacy in Stroke trial): randomised contro l l e dtrial. Lancet 2004;363 JL, Kidwell C, Eckstein M, Starkman S. Prehospital neuro-p rotective therapy for acute stroke: results of the Field A d m i n i s t r a t i o nof Stroke Therapy-Magnesium (FA S T-MAG) pilot trial. Stroke 2004;35 WM, Warach SJ, Pettigrew LC, Gammans RE, Sabounjian LA. Arandomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stro k epatients. Neurology 1997;49 WM, Williams BJ, Selzer KA, Zweifler RM, Sabounjian LA, Gam-mans RE.

10 Arandomized efficacy trial of citicoline in patients with acuteischemic stroke. Stroke 1999;30 WM, Wechsler LR, Sabounjian LA, Schwiderski UE, CiticolineS t roke Study. Aphase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicolinein acute ischemic stroke patients. Neurology 2001;57 A, Castillo J, A l v a rez-Sabin J, et al. Oral citicoline in acuteischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinicaltrials. Stroke 2002;33 ZM, Sandercock P, Pan HC, et al. Indications for early aspirin usein acute ischemic stroke: a combined analysis of 40 000 randomizedpatients from the chinese acute stroke trial and the international stro k etrial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke 2000;31:1240-1249.