REAZIONI AVVERSE E INTERA ZIONI …

1 REAZIONI AVVERSE E INTERAZIONI FARMACOLOGICHE NELLA gestione DI DONNE CON OSTEOPOROSI POST-MENOPAUSA 1. INTRODUZIONE La gestione farmacologica della malattia, dovrebbe tener conto del rapporto tra gli effetti benefici del trattamento e la probabilit di avere effetti avversi. Lo scopo di questa rassegna quello di esplorare il rischio di REAZIONI AVVERSE al farmaco e le interazioni farmaco-farmaco nei trattamenti per l'osteoporosi post-menopausa. Sono state esaminate le prove di REAZIONI AVVERSE , da documenti normativi, studi randomizzati e controllati, indagini di farmacovigilanza e una serie di casi. I bifosfonati sono associati a effetti gastrointestinali, dolore muscoloscheletrico, cos come, molto raramente, fibrillazione atriale, frattura atipica, ritardata guarigione delle fratture, osteonecrosi della mandibola, REAZIONI di ipersensibilit e tossicit renale.

2 Gli effetti cutanei e l osteonecrosi della mandibola sono effetti preoccupanti (entrambi molto rari), proprio perch non ci sono ancora dati di farmacovigilanza. I modulatori selettivi dei recettori degli estrogeni sono associati a vampate di calore, crampi alle gambe e, molto raramente, tromboembolia venosa e ictus. Il ranelato di stronzio stato collegato a REAZIONI di ipersensibilit e tromboembolia venosa (entrambi molto rari), mentre la teriparatide stata associata a mal di testa, nausea, vertigini e dolore agli arti. La veridicit delle conoscenze dipende dalla frequenza delle REAZIONI , e la causalit non sempre facile da stabilire per pi REAZIONI AVVERSE rare. Le interazioni farmaco-farmaco sono rare. I trattamenti per l'osteoporosi sono generalmente sicuri e ben tollerati, anche se sono associati a qualche rarissima reazione avversa grave.

3 Mentre queste sono causa di preoccupazione, il rischio deve essere valutato rispetto ai benefici del trattamento stesso, cio , la prevenzione delle fratture da osteoporosi. La gestione dell'osteoporosi ha una priorit assoluta per la salute pubblica. La malattia colpisce circa un terzo delle donne di et superiore ai 50 anni, con un0rischio combinato di frqttura dell anca, dell avambbaccio, o vrattura vertebrale di circa il 50%, al pari con il rischio associato alle malattie cardiovascolari. I costi della terapia in Europa sono stati stimati a 31700000000 nel 2000 e si prevede di raddoppiare da qui al 2050 a causa della crescita demografica della popolazione. L utilizzo di trattamenti sicuri evidentemente essenziale per ridurre quest onere. Fortunatamente esiste una vasta gamma di trattamenti per l osteoporosi che riducono il rischio di fratture vertebrali dal 40 al 75% e, in alcuni casi, non vertebrali per circa il 20% e delle fratture dell'anca fino al 40%.

4 Come per ogni malattia, la gestione farmacologica del paziente con osteoporosi deve sempre considerare l'equilibrio tra il rischio di REAZIONI AVVERSE e gli effetti benefici in termini di riduzione del rischio. Per l'osteoporosi, il risultato delle fratture non vertebrali associato a un significativo aumento dei livelli di morbilit e disabilit e, nel caso di fratture vertebrali e dell'anca, un aumento della mortalit . La scelta del trattamento deve essere fatta per raggiungere la massima riduzione del rischio di frattura con la presenza minima di REAZIONI AVVERSE . Nel complesso, i trattamenti per l osteoporosi sono molto ben tollerati, anche se studi di farmacovigilanza hanno evidenziato alcune gravi e rare REAZIONI AVVERSE al farmaco, che meritano ulteriori indagini. Il gruppo di lavoro dell European Society for Clinical, aspetti economici di osteoporosi e osteoartrite (ESCEO), si concentrato sullo studio delle REAZIONI AVVERSE e delle interazioni farmaco-farmaco nella gestione di donne con osteoporosi.

5 La reazione avversa al farmaco definita come un involontaria risposta nociva o sgradevole a un medicinale. Conoscere le REAZIONI AVVERSE importante per predire il rischio della terapia, determinare la modifica del dosaggio o la sospensione del trattamento. In medicina generale, le REAZIONI AVVERSE al farmaco sono molto pi comuni di quanto molti medici suppongono. In un analisi osservazionale prospettica di quasi ricoveri in ospedale, il 6,5% dei pazienti ha avuto una qualche forma di reazione avversa al farmaco, soprattutto a causa di aspirina, diuretici, warfarin e farmaci anti-infiammatori. La fatalit globale di tale analisi stata di 0,15%. Nonostante questo, molte delle REAZIONI sono prevenibili attraverso un'adeguata sorveglianza e l'educazione di medici e pazienti. In questo studio sono state esaminate le REAZIONI AVVERSE che si manifestano con i trattamenti per l'osteoporosi seguenti: bifosfonati (alendronato, risedronato, ibandronato e acido zoledronico), denosumab, modulatori selettivi dei recettori per gli estrogeni (SERM, raloxifene e bazedoxifene), ranelato di stronzio, teriparatide e PTH (ormone paratiroideo).

6 L'interpretazione precisa del rischio di REAZIONI AVVERSE e interazioni farmaco-farmaco difficile a causa della variet di fonti d informazione che forniscono diversi livelli di evidenza. L'individuazione di una reazione avversa dipende dalla frequenza relativa dell'evento e dalla temporalit , dal meccanismo della tossicit indotta dal farmaco, dal numero di pazienti esposti e dai metodi utilizzati per rilevare l'effetto. Ci sono tre principali fonti d informazione oltre ai documenti normativi: studi randomizzati controllati (RCT), la fabmacovigilanza, e case report. Le prove da RCT sono limitate alle pi comuni REAZIONI AVVERSE , a causa delle piccole dimensioni della popolazione, al massimo, di poche migliaia di pazienti, cos come dei tempi di osservazione relativamente brevi. D'altra parte, gli effetti collaterali rari potrebbero non essere rilevabili da studi randomizzati e diventano evidunti solo in indagini di farmacovigilanza, che possono riguardare centinaia di migliaia di pazienti nel corso di molti anni di trattamento.

7 Bisognerebbe costituire anche, una fonte d informazione, per quanto riguarda gli eventi avversi molto rari, sebbene non siano sempre facili da stabilire. Da notare che, i trattamenti per l'osteoporosi, che sono stati in uso clinico pi a lungo, hanno una maggiore probabilit di avere riportato casi di REAZIONI AVVERSE rare, rispetto ai trattamenti pi recenti. 2. REAZIONI AVVERSE AI BIFOSFONATI I bifosfonati sono derivati stabili del pirofosfato inorganico e potenti farmaci anti-riassorbimento osseo. Essi sono ampiamente prescritti e molto efficaci per limitare la perdita ossea nell osteoporosi. I bifosfonati aumentano la densit ossea poich vanno a inibire l azione degli osteoclasti, bersaglio principale di questa classe di farmaci. Il meccanismo d azione fortemente influenzato dalla presenza o meno dell atomo di azoto. I bifosfonati privi dell azoto, vengono metabolizzati all interno delle cellule e trasformati in un composto analogo dell ATP, ma non idrolizzabile.

8 Questo composto, sostituendosi all ATP, blocca il metabolismo energetico della cellula. A causa di questi processi, l osteoclasto va incontro ad esaurimento energetico e quindi apoptosi. Per quanto riguarda invece i bifosfonati contenenti azoto, il meccanismo cambia. Questi bloccano l enzima farnesilpirofosfato sintasi, che agisce nella via metabolica dell acido mevalonico, determinando il blocco della sintesi di alcuni metaboliti essenziali per consentire le modifiche post-traduzionali delle piccole proteine G (come il proto-oncogene H-Ras e il regolatore citoscheletrico Rho A.). Tutto questo interferisce con la trasmissione dei segnali cellulari, richiesti per la proliferazione, portando alterazioni morfologiche fino alla morte per apoptosi. Ci sono stati una serie di recenti commenti sulla sicurezza e la tollerabilit dei bifosfonati nell'osteoporosi, nonch in oncologia, dove in dosi maggiori sono applicate, al fianco degli agenti antitumorali, per prevenire complicanze scheletriche e alleviare il dolore osseo.

9 Tutti i bifosfonati discussi di seguito, si sono dimostrati efficaci in studi di fase III. Le sperimentazioni di fase III, per l'alendronato, sono state eseguite a met degli anni 90 dal Fracture Intervention Trial (FIT), che ha dimostrato efficacia contro fratture vertebrali e non vertebrali. L'alendronato stato il primo bisfosfonato orale e ha 15 anni di dati di sorveglianza post-approvazione. Efficacia analoga nel prevenire le fratture vertebrali stata riscontrata nel risedronato per via orale. Risedronato stato lanciato alla fine degli anni 90, e ora ci sono 10 anni di sorveglianza post-approvazione per quest agente. Ibandronato ha dimostrato efficacia contro fratture vertebrali, ma studi clinici non hanno dimostrato efficacia per quanto riguarda le fratture non vertebrali e la riduzione del rischio di frattura dell'anca.

10 Ibandronato viene prescritto, sia come formulazione orale mensile (5 anni di sorveglianza post-approvazione), che come formulazione per via endovenosa (IV), (4 anni di sorveglianza post-approvazione). Tra i bifosfonati, per i quali vi sono prove certe di azione sulla prevenzione di entrambe le fratture, vertebrali e non vertebrali, tra cui quelle dell'anca, il pi recente disponibile l acido zoledronico. L'acido zoledronico stato prescritto come formulazione da somministrare una volta all'anno a partire dal 2007, e ci sono 3 anni di sorveglianza post-approvazione. Effetti gastrointestinali Nelle loro formulazioni orali, i bifosfonati possono irritare la mucosa del tratto gastrointestinale superiore, poich essa esposta a concentrazioni elevate topo l assunzione. La corretda osservanza delle istruzioni per la somministrazione pu ridurre la frequenxa degli effetti GI.