T cell immunity - journalagent.com

1 Rekli E itim Continuing Medical EducationDOI: T h cre immunitesiT cell immunityEmel B lb l Ba kan Uluda niversitesi T p Fak ltesi, Deri ve Z hrevi Hastal klar Anabilim Dal , G r kle, Bursa, T rkiye zetDo umdan itibaren organizmam z s rekli olarak self antijenler ve yabanc patojenlerle bombard mana maruz kalmaktad r. Sa l kl kalabilmek i in imm n sistemimiz yabanc patojenlerle sava acak ancak kendine tolerans g sterecek stratejiler geli tirmi tir. Efekt r T h creleri imm n cevaplar d zenleyen ana oyunculard r. Efekt r T h creleri ba lang ta sadece imm n cevab tetikleyen h creler olarak bilinse de g ncel al malar hem edinsel hem de do al imm nitede negatif d zenleyici rollerini de g stermi tir. mmun sistemi kontrol etmedeki kritik ve farkl rollerinden dolay T h crelerinin fonksiyonlar ve d zenlenmeleri yo un ara t rmalara konu haline gelmi tir. Bu derlemede T h cre imm nitesine ait anahtar bilgiler zetlenecektir.

2 (T rk derm 2013; 47: zel Say 1: 18-23)Anahtar Kelime: T h cre, Treg, Tfh, Th1,Th2, Th9,Th17 Sum marySince birth, our immune system is constantly bombarded with self-antigens and foreign pathogens. To stay healthy, complex immune strategies have evolved in our immune system to maintain self-tolerance and to defend against foreign pathogens. Effector T cells are the key players in steering the immune responses to execute immune functions. While effector T cells were initially identified to be immune promoting, recent studies unraveled negative regulatory functions of effector T cells in modulating adaptive as well as innate immunity . Owing to their critical and diverse functions in controlling immune responses, the functions and regulation of effector T cells have been a subject of intense investigation. In this review, key information about T cell immunity is summarized. (Turkderm 2013; 47: Suppl 1: 18-23)Key Words: T cell, Treg, Tfh, Th1,Th2, Th9,Th17Ya z fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr.

3 Emel B lb l Ba kan, Uluda niversitesi T p Fak ltesi, Deri ve Z hrevi Hastal klar Anabilim Dal , G r kle, BursaE-posta: rk derm-De ri Has ta l k la r ve Fren gi Ar i vi Der gi si, Ga le nos Ya y ne vi ta ra f n dan ba s l m fl t r. Turk derm-Arc hi ves of the Tur kish Der ma to logy and Ve ne ro logy, pub lis hed by Ga le nos Pub lis hing. Giri Do umdan itibaren organizmam z s rekli olarak self antijenler, yabanc patojenlerle bombard mana maruz kalmaktad r. Sa l kl kalabilmek i in imm n sistemimiz yabanc lar antijenlerle sava acak ancak kendine tolerans g sterecek stratejiler geli tirmi tir. Bu stratejiler aras nda efekt r T h creleri imm n cevaplar d zenleyen ana oyunculard r. T h creleri rettikleri z n r medyat rler ve y zeylerindeki resept r-ligand etkile imlerle imm n sistemin bir ok yola n d zenleyici role sahiptir.

4 Bu derlemede T h cre imm nitesine ait anahtar bilgiler h cre aktivasyonuT h cresi resept r ne (TCR) antijenin ba lanmas ve sinyal iletimi ile aktifle ir. z n r antijenlere reaksiyon veren B h crelerinin aksine, T h creleri di er h crelerin y zeylerinde sunulan k k peptidlerle uyar l r. Bu peptidler major histokompatibilite kompleksinin (MHC) protein olu una ba land nda antijen sunumu ger ekle ebilir. TCR i in gerekli ligand antijenik peptidin aminoasitleri ve MHC molek l n n resid lerinden olu ur. Peptid- MHC kompleksinin TCR ne ba lanmas T h cre aktivasyonuna yol a acak bir seri biyokimyasal olay rk derm2013; 47: zel Say 1: 18-2319 Emel B lb l Ba kanT h cre immunitesiAntijen sunumu: TCR ligand olu umuPatojen bakteri ve vir sler enfekte konakta sa kal m i in farkl stratejiler uygular. Stafilokok, sreptokok ve bir ok gram negatif basil h cre d ortamda sa kal rken vir sler ve baz Listeria benzeri bakteriler h cre i inde ya ar.

5 Farkl yerle imdeki patojenlerin temizlenmesi i in farkl stratejiler gerekir. T h creleri hem h cre i i hem de h cre d patojenlerin kontrol nde farkl alt gruplar ile anahtar rol oynar. CD4 y zey mark r eksprese eden T h creleri h cre d patojenleri, CD8 y zey mark r eksprese eden T h creleri h cre i i patojenleri kontrol eder. Uyar lm CD4+ T h creleri sitokin ve z n r medyat rler reterek h cre d patojenleri temizlerken CD8+ T h creleri h cre i i organizmalarla enfekte h creleri do rudan lize eder. Bir antijenik peptidin CD4+ veyaCD8+ T h cresinden hangisini uyaraca na peptidi sunan MHC proteinleri belirler1-3. Do al imm n sistemin profesyonel antijen sunan h crelerinde, B h creleri ve timik epitelde Klas II MHC proteinleri bulunur. Profesyonel antijen sunan h creler, dendritik h creler ve e itli doku makrofajlar n kapsar.

6 MHC klas II kompleksi tek ve zincirinden olu an bir dimerdir. Her iki zincirde peptid ba lanmas na katk da bulunur ve TCR ile etkile ir. MHC klas II kompleksi h cre i inde endoplazmik retikulumda (ER) sentez edilir ve ba lanma olu unu stabilize etmesi i in invaryant zincir (li) eklenir. H cre i i vezik le al nd nda katepsin S'li zincirini par alar ve b ylece MHC kompleksin ba lanma b lgesinde k k bir fragman kal r. Bu fragmana klas II ili kili invaryant zincir peptidi (CL P) denir. MHC klas II i eren vezik l endositoz ile al nan partik llerin peptid par alar n i en di er vezik ller ile birle ir. CL P peptidle yer de i tirir ve CD4+ T h creleri ile birle ecek ekilde h cre y zeyine ula t r l r3. V cudumuzdaki t m n kleuslu h crelerin h cre i i patojenlerle enfekte olma veya transformasyon riski oldu undan t m CD8+ T h crelerine antijen sunan klas I HC kompleksi eksprese eder.

7 Klas I MHC kompleksi de bir dimerdir ancak sadece zinciri de i kendir. Bu zinciri mikroglobulin ile ili kilidir, kompleksi stabilize eder ancak antijen sunumunda rol oynamaz. MHC klas I i olu turan proteinler ER da sentezlenir ve sitozole verilir. Bu sitozolik proteinlerin baz lar E3 ubikuitin ligazlar taraf ndan ubikuitinasyona u rar ve proteozom taraf ndan proteolize u ramak zere hedef haline getirilir. Par alanan k k peptid fragmanlar TAP-1 ve TAP-2 denilen antijen i leme ile ili kili transport rlar taraf ndan tekrar ER e al narak MHC klas I molek l zerine y klenir. Peptid y kl MHC klas I molek lleri vezik llerle birle erek plazma membran na y nelir ve CD8+ T h creleri taraf ndan tan nacak ekilde h cre y zeyinde eksprese edilir4,5. T h creleri ancak MHC klas I ve II olu una ba lanan peptidlere reaksiyon verir. Antijen sunum e itlili i farkl MHC klas I alleli (HLA A,B,C) ve klas II alleli (HLA DR,DP,DQ) ekspresyonu ile artt r l r.

8 Ancak yine de patojenler MHC olu una birle meyecek proteinlere sahip olacak ekilde evrimle ebilir. Bu sorunu a mak i in MHC lokusu olduk a polimorfik bir yap da olu turulmu tur. MHC klas I ve Klas II kompleksleri oluklar na ba land s rece konak peptidini yabanc peptidden ay ramaz. Bir ok MHC kompleksi self antijenlerle doludur. Bu durumda T h creleri self olanla olmayan birbirinden ay rmak zorundad r1. T h cre resept r kompleksiTCR multimolek ler bir komplekstir ve liganda ba lanma ile h creyi aktifle tirici sinyal retme yetene i vard r. TCR in peptid-MHC kompleksi ile ba lanma b lgesi o unlukla / hetrodimerinden olu ur; k k bir alt grubunda / heterodimeri vard r. / ve / de i ken ve sabit b lgelerden olu ur. Antikorlara benzer ekilde TCR antijen ba layan de i ken b lgeleri T h cre geli imi s ras nda birle en gen segmentlerinin rearranjman ndan ortaya kar.

9 Bu s re antijen reaktivitesi potansiyeli a s ndan s rad bir e itlilik sa lar. Toplamda 1018 farkl TCR elde edilebilir ancak timustaki olgunla ma s ras nda elenmeden dolay fonksiyonel populasyon beklenenden daha azd r. Geli im program n tamamlayan her bir T h cresi gen segmentlerinin kombinasyonu taraf ndan kodlanan kendine zg TCR ta r. Lenfatikler, lenf nodlar ve dalakta dola an T lenfositleri neredeyse kar s na kan t m patojenleri tan yacak e itliliktedir ve tan d nda da say ca artacak kapasitede donat lm t r. Yap lan al malar / heterodimerin ligand ba land ktan sonra h cre i i sinyal iletimini sa lama kapasitesi ta mad n g sterdi. Bu iletimi sa layan / heterodimere kovalan olmayan ekilde ba lanan ve CD3 denilen protein kompleksidir. CD3 heterodimer olarak eksprese edilen ve , , denen alt niteden ve onlara homodimer olarak ba l alt nitesinden olu ur.

10 Her bir alt nite tirozin rezid lerini m nferit yerle tiren amino asid yap s olan imm noresept r tirozin temelli aktivasyon motifleri (ITAM) i erir. , , bir ITAM, ITAM i erir. ITAM tirozinleri CD3 i in anahtard r ve zincirleri sinyali iletir. / TCR zincirleri peptid-MHC kompleksi ile birle ti inde fosforile olur. Fosforilasyon sonras ITAM lar T h cre aktivasyonunda sinyal kaskad n ba latacak di er proteinler i in liman haline gelir6. CD4 ve CD8 proteinleri de sinyal iletiminde rol oynar. Bu e -resept rler kendileri i in uygun MHC kompleksi (CD4-MHC klas II, CD8-MHC klas I) ile sitoplazmik kuyruklar arac yla ITAM lar fosforile edebilen kinazlardan biri olan sinyal molek l Lck i ba lar6, h cre resept r sinyal iletimiT h cresinde ne ligand ba lay c domainlerin ne de CD3 proteinlerinin intrinsik enzimatik fonksiyonu yoktur. Bu y zden TCR n peptid-MHC kompleksi ile ba land ktan sonra protein tirozin kinaz (PTK) aktivasyonunun nas l yapt net de ildir.