Wilson’s Disease - journalagent.com

1 122 Wilson Hastal Wilson s DiseaseFigen Hana as 1, Ha met A. Hana as 21 Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi, N roloji Klini i, stanbul, T rkiye2 stanbul niversitesi T p Fak ltesi, N roloji Anabilim Dal , stanbul, T rkiyeDerleme / RewievDO zetWilson hastal bak r metabolizmas n n otozomal resesif ge i li bir hastal d r. Klinik fenotipler hepatik, hemolitik, n rolojik ve psikiyatrik hastal klar i erir. Wilson hastal na ATP7B genindeki mutasyonlar neden olur. ATP7B hepatik bak r ta y c proteini kodlar ve bak r n safraya at l m nda nemli rol oynar. Wilson hastal ndaki n rolojik semptomlar dizartri, ataksi, parkinsonizim, distoni ve tremorun de i ik kombinasyonlar n i erir. Wilson hastal e er tedavi edilmezse ld r c d r. Bu g zden ge irmede Wilson hastal n n epidemiyolojisi, geneti i, klinik zellikleri, etyopatofizyolojisi, tan sal testleri ve tedavisi tart lacakt r.

2 (T rk N roloji Dergisi 2013; 19:122-127)Anah tar Ke li me ler: Wilson hastal , karaci er, n rolojik semptomlar, Kayser-Fleischer halkas Sum maryWilson s Disease is a autosomal recessive disorder of copper metabolism. Clinical phenotypes include hepatic, haemolytic, neurologic and psychiatric diseases. Wilson s Disease is caused by mutations in the ATP7B gene. ATP7B encodes a hepatic copper-transporting protein, which is important for copper excretion into bile. Neurological symptoms in Wilson s Disease include variable combinations of dysathria, ataxia, parkinsonism, dystonia and tremor. Wilson s Disease is lethal if untreated. This review discusses the epidemiology, genetics, clinical features, etiopathophysiology, diagnostic tests, and treatment of Wilson s Disease . (Turkish Journal of Neurology 2013; 19:122-127)Key Words: Wilson s Disease , liver, neurological symptoms, Kayser-Fleischer ringsYa z fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr.

3 Figen Hana as , Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi, N roloji Klini i, stanbul, T rkiye Tel.: +90 212 288 34 00 E-posta: Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: Giri Wilson hastal (WH) bak r metabolizma bozuklu una ba l olarak geli en otozomal resesif ge i li bir hastal kt r. Etkilenen ki ilerde karaci er ve beyin ba ta olmak zere pek ok organ bak r birikiminden etkilenebilir. Wilson hastal e er tedavi edilmezse l mc l seyirlidir. Wilson hastal ilk olarak 1912 de Amerikal n rolog Samuel Alexander Kinnier Wilson taraf ndan tan mlanm t r (1). Wilson, Londra'da bulunan The National Hospital Queen Square Hastanesi nde yapt tezde bu hastal detayl bir ekilde tarif etmi ve progresif lentik ler dejenerasyon olarak adland rm t r.

4 Kayser, Wilson un hastal tan mlamas ndan 10 y l nce, pigmente korneal halkalar tariflemi tir. Kayser in bu tarifi ilk olarak bir Wilson hastas nda yapt d n lmektedir. Wilson hastal hastalar n n beyin ve karaci erlerinde a r bak r birikti i 1929 ve 1930 y llar nda tespit edilmi ve 1952 y l nda serum seruloplazminin WH hastalar nda d k oldu u g sterilmi tir (2). Hastal n genetik etyolojili olabilece ine ilk olarak 1921 y l nda Hall taraf ndan dikkat ekilerek otozomal resesif ge i li olabilece i bildirmi , 1960 y l nda bu bilgi Bearn taraf ndan da do rulanm t r (3). 1993 y l nda hastal n nedeni olan gen ATP7B klonlanm t r (4).Wilson hastal 1951 y l na kadar ilerleyici ve l mc l seyreden bir hastal kt.

5 Cumings arsenik zehirlenmesinde kullan lan British antilewisite (BAL) veya Dimerkaprol n elasyon tedavisi olarak WH hastalar nda da kullan labilece ini nermi tir. 1951 y l nda Cumings, Denny-Brown ve Porter intram sk ler Dimerkaprol n WH tedavisindeki yarar n bildirilmi lerdir (2). lk olarak intram sk ler Dimerkaprol elat r ajan olarak kullan lmaya ba lanm t r. Yan etkileri olduk a fazla olan Dimerkaprol n yerine John Walshe 1956 y l nda 123 Hana as ve ark.: Wilson Hastal Penisilamin in klinik yarar n n oldu unu bildirmesi bu hastal kta devrim yaratm t r (5). 1969 y l nda Walshe, Penisilamin e diren li veya tolere edemeyen vakalarda alternatif olarak Trientin i kullanmaya ba lam t r. Bu iki ila hala WH da kullan lan ana elat r tedavilerdir.

6 Schouwink ve Hoogenrand 1960 l y llar n ba nda WH i in inko kullan m n nermi tir (2). Walshe 1986 y l nda Amonyum tetrathiomolibdat n tedavide kullanabilece ini bildirilmi tir (2). Amonyum tetrathiomolibdat bak r zehirlenmesi i in veterinerler taraf ndan s k kullan lan bir elat rd r. Halen n rolojik WH olan hastalar i in kullan m ara t r lmaktad r. Epidemiyoloji ve Risk Fakt rleriHastal n s kl 1/5000 ile 1/30000 aras nda de i mektedir (6). Wilson hastal mutasyonunun toplumdaki ta y c s kl 1/90 oran ndad r (7). Ancak lkemiz gibi akraba evlili inin y ksek oldu u toplumlarda bu oran n daha fazla olaca unutulmamal d r. Baz genetik risk fakt rlerinin WH fenotipini ve hastal n seyrini etkileyebilece i bildirilmi tir. Ancak bu bilgi hen z kesin olarak kan tlanm de nc kromozomun uzun kolunda (13q14 q21) kodlanan ATP7B geni 21 eksonludur ve 1465 aminoasitlik bir transmembran proteini olan ATPaz (ATP7B) kodlar (7).

7 Bu gendeki mutasyonlar WH ya yol a arlar. ATPaz bak r ta yan bir enzimdir. Hepatositlerde eksprese edilen ATP7B fonksiyonunun bozulmas karaci erde bak r birikimine yol a arak WH ya neden olur. imdiye kadar 650 nin zerinde mutasyon bildirilmi tir. Mutasyonlar n yakla k %60 yanl anlam (missense) mutasyonlar d r. ATP7B in genotipik yay l m komplekstir ve o u hastada iki farkl mutasyon bile ik heterozigot (compound heterozigot) olarak bulunur. Mutasyonlar n t r toplumdan topluma de i mektedir. Avrupal hastalarda en s k bulunan ATP7B mutasyonu 1069 uncu aminoasitte bulunan histidin ve glutamat n yer de i tirmesidir (H1069Q). Bu mutasyon beyaz rktaki mutasyonlar n %30-60 ndan sorumludur. G neydo u Asya da bulunan en s k mutasyon ise R778L dir.

8 Hint pop lasyonunda ise bu iki mutasyona da rastlanmam t r. Mutasyonlar n zelli ine g re hastal n fenotipi de i ebilir. rne in H1069Q mutasyonu daha ge ba lang l hastal k ve h zl n rolojik tutulumla karakterizedir. Klinik TabloHastal n semptomlar genellikle 2. ve 3. dekatlarda ba lar. B y k vaka serilerinde n rolojik bulgular n ba lang ya genellikle 15 ile 21 ya aras ndad r. Nadir olmakla beraber ok k k (2 ya ) ve ok b y k (70 ya n zeri) ya larda ilk yak nmalar ba layan WH hastalar bildirilmi tir. Wilson hastal 'nda belirti ve bulgular serumda serbest dola an bak r n kt doku ve organlar n i levlerini bozmas ile ortaya kar (Tablo 1). B t n vakalarda karaci er mutlaka tutulur. Bu tutulum serum transaminazlar nda hafif art tan akut fulminan veya kronik hepatite kadar de i en tablolara yol a abilir.

9 Fulminan hepatitli hastalarda bulant , kusma, kilo kayb ve v cudun e itli yerlerinde kanamalar g r lebilir. Kronik karaci er yetmezli inin bulgular olan anemi ve koag lasyon fakt rlerinin bozulmas ilk bulgular olarak ortaya kabilir. Hastal n ileri evrelerinde siroz ortaya kar. Kronik siroz ve inflamasyon zeminde ortaya kan hepatosel ler karsinom WH da nadir de olsa g r lebilir. A klanamayan kronik karaci er hastal olan b t n gen hastalarda WH mutlaka d n lmelidir. N rolojik tutulum hastalar n %40-50 sinde ilk belirti olarak kendini g sterir (2). Bulgular ba lang ta hafif olabilece inden n rolojik muayene mutlaka t m WH phesi olan hastalarda yap lmal d r. Karaci er hastal semptomlar g r len hastalarda n rolojik bulgular n ortaya kmas genellikle 2-5 y l sonrad r.

10 N rolojik tutulumu olan hastalar n hemen hepsinde karaci er sirozu vard r. Baz ya l hastalarda karaci er sirozu olmadan n rolojik tutulumun olabilece ine dair bildiriler de vard r. Dizartri, tremor, distoni ve parkinsonizm en s k kar la lan klinik tablolard r. Distoni fokal veya jeneralize zellikte olabilir. Baz hastalarda y z kaslar n n distonik tutulumuna ba l olarak s r t r gibi bir g r n m vard r (risus sardonicus). Dil ve farenks kaslar n n tutulumu konu ma ve yutma bozukluklar na yol a ar. Larenks kaslar n n tutulumu nedeniyle hasta bazen f s ldar tarzda konu ur ve hastan n anla lmas ok zor olabilir. Ekstremite ve aksiyal kaslardaki parkinsonizm ve/veya distoni y r y olumsuz etkiler. Kore, tik ve miyoklonus daha nadir g r len hareket bozukluklar d r.