Farmacología de los antagonistas muscarínicos - Biblioteca

1 Sandro E. Bustamante D., Miguel A. Morales S. farmacolog a de los antagonistas muscar nicos 2003 - Reservados todos los derechos Permitido el uso sin fines comerciales Sandro E. Bustamante D., Miguel A. Morales S. farmacolog a de los antagonistas muscar nicos Apuntes docentes INTRODUCCI N Durante milenios se han empleado extractos de plantas solan ceas como Duboisia, Atropa, Datura, muy ricos en alcaloides activos. La reina egipcia Cleopatra embellec a sus ojos con el te ido de los p rpados conjuntamente con la instilaci n de un extracto de belladona (Atropa belladona) que le produc a una midriasis (dilataci n del iris) que los hac a parecer m s grandes. La atropina fue aislada por primera vez por Mein en 1831 y sus efectos fueron estudiados principalmente durante la segunda mitad del siglo XIX. La inhibici n parasimp tica de la atropina da lugar a efectos terap uticamente tiles, aunque su relativa inespecificidad en los receptores muscar nicos son causa frecuente de efectos colaterales indeseables.

2 1. ALCALOIDES NATURALES. La atropina (dl-hiosciamina) es un alcaloide presente en Atropa belladona y Datura stramonium; qu micamente es el ster rac mico de la tropina y el cido tr pico; el componente farmacol gicamente activo es la forma ele. La escopolamina, alcaloide extra do de Hyocyanmus niger, es el ster de la escopina y el cido tr pico. La peque a diferencia qu mica entre ambas, un grupo epoxi (figura 1), es suficiente como para determinar algunas diferencias en su acci n, especialmente a nivel del SNC. OCOCCH2 OHN--CH3 HHN--CH3CH2 OHCOOCO atropinaescopolamina FIGURA 1. Estructura molecular de atropina y escopolamina, alcaloides naturales de acci n antimuscar nica inespec fica. 2. DERIVADOS SEMISINT TICOS Y SINT TICOS. Los f rmacos antimuscar nicos de s ntesis son de estructura qu mica diversa, casi todos son steres con una porci n arom tica en su mol cula.

3 Entre los semisint ticos se destacan el ipratropio y el oxitropio, derivados de la atropina y la escopolamina respectivamente, ambos derivados de nitr geno cuaternario. La existencia de un nitr geno terciario o cuaternario condiciona diferencias farmacocin ticas, en la potencia y en su acci n ganglionar. Entre los f rmacos con nitr geno terciario podemos citar la diciclomina, difenoxilato, pirenzepina, telenzepina, ciclopentolato, homatropina, tropicamida, etc. F rmacos usados como antiparkinsonianos son el benzhexol, biperideno, bornaprina, prociclidina y trihexifenidilo. Entre aquellos con nitr geno cuaternario se destacan el bromuro de clidinio, pinaverio, butilescopolamina, isopropamida, etc. 3. FARMACOCIN TICA. La absorci n es r pida desde el tracto gastrointestinal; localmente se absorben en superficies mucosas (Tabla I).

4 Los derivados cuaternarios (ipratropio, clidinio) son pobremente absorbidos despu s de una d sis oral y penetran con dificultad la barrera hematoencef lica. Tanto atropina como escopolamina se absorben bien por el tracto intestinal (tm x=1 h). La escopolamina se absorbe bien, incluso tr s su aplicaci n cut nea. Ambos difunden a todos los tejidos, atravesando las barreras hematoencef lica, placentaria y aparecen en la leche. La atropina tiene un 50% de uni n a prote nas, su vida media es de 2,5 h y se elimina durante las primeras 12 horas. TABLA I. Concentraciones plasm ticas de anticolin rgicos, v a t pica, en seres humanos. _____ F rmaco Dosis ( g) [CP](1) (ng/ml) [CP]m x(2) ng/ml_____ Atropina 400 (8min) Ciclopentolato 300 + 300 (5 a 15min) Escopolamina 100 (8min) _____ (1) Concentraci n plasm tica 1 hora despu s; (2) concentraci n m xima en el tiempo indicado.

5 4. EFECTOS DE ATROPINA DEPENDIENTES DE LA DOSIS. La atropina ejerce un bloqueo de funciones dependientes de receptores muscar nicos que es caracter stica y sigue una secuencia dosis dependiente. El primer efecto en aparecer a dosis bajas de atropina es la inhibici n de la secreci n salival y las secreciones g stricas se suprimen a concentraciones muy elevadas. La siguiente es la secuencia de aparici n de efectos atrop nicos a medida que se incrementa la dosis. 1 Inhibici n de la secreci n salival 2 Disminuci n de las secreciones bronquiales 3 Relajaci n del m sculo liso vascular 4 Efectos card acos 5 Midri sis 6 Visi n borrosa 7 Inhibici n de la micci n 8 Supresi n de los movimientos gastrointestinales 9 Inhibici n de las secreciones g stricas 5.

6 PROPIEDADES FARMACOL GICAS DE LOS ANTIMUSCAR NICOS. Atropina y escopolamina difieren cuantitativamente en sus acciones antimuscar nicas, particularmente en su capacidad de afectar al SNC. La atropina casi no tiene efectos detectables sobre el SNC en d sis cl nicas. En contraste, escopolamina tiene efectos centrales prominentes en d sis terap uticas bajas. La base de esta diferencia parece estar en que la escopolamina tiene una mayor permeabilidad sobre la barrera hematoencef lica. As entonces la atropina se usa preferentemente para muchos prop sitos en los que se desea evitar efectos centrales. Cuando alg n efecto depresor central no es desventajoso o, si ste es deseado, como en la medicamentaci n preanest sica, la escopolamina se administra frecuentemente. Por ejemplo, en obstetricia, la escopolamina est indicada por sus efectos sedantes y amn sicos.

7 Acci n sobre el SNC. En d sis terap uticas (0,5 a 1,0 mg), la atropina produce excitaci n vagal suave por estimulaci n de la m dula y de centros superiores. La escopolamina en tanto, produce amnesia, fatiga y euforia en algunas personas. En d sis elevadas, la atropina y la escopolamina producen irritabilidad, desorientaci n, alucinaciones, delirio. Sin embargo, en algunas personas, sobredosis de escopolamina pueden inducir somnolencia, fatiga y amnesia. Acci n sobre los ojos. Recordemos que el cuerpo ciliar est compuesto por un epitelio que secreta humor acuoso y por el m sculo ciliar que controla la acomodaci n, regulando la convexidad del cristalino, lo que permite el enfoque de los objetos. Las variaciones del estado contr ctil del m sculo del esf nter del iris, a su vez, dar origen a la miosis y a la midriasis.

8 Por instilaci n conjuntival o administraci n sist mica las drogas atrop nicas bloquean las respuestas a la estimulaci n colin rgica del esf nter muscular del iris y del m sculo ciliar (ambos poseen receptor M3), dilatando la pupila (midri sis) y paralizando la acomodaci n (cicloplej a), con la consecuente aparici n de fotofobia y visi n borrosa. Estos efectos pueden ocurrir por administraci n local o sist mica; sin embargo, dosis convencionales de atropina (0,6 mg) tienen poco efecto ocular. Igual dosis de escopolamina causa una marcada midriasis y cicloplej a. La aplicaci n local de atropina produce efectos que duran de 7 a 10 d as. Esto hace que su uso oftalmol gico sea poco pr ctico. Sin embargo, se usa en ni os con esotrop a de acomodaci n y para romper adherencias (sinequias) entre el iris y el cristalino, mediante sucesivas miosis (pilocarpina) y midri sis.

9 La escopolamina induce efectos menos duraderos, de 3 a 7 d as (Tabla II). Ambos alcaloides (como tambien antidepresivos tric clicos, antisic ticos y antihistam nicos H1), pueden precipitar incrementos peligrosos de la presi n intraocular en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho o cerrado, o con predisposici n anat mica a ste. No hay contraindicaci n para pacientes con glaucoma de ngulo abierto. Es frecuente que en el tratamiento del glaucoma se utilicen, entre otros f rmacos, colin rgicos que pueden producir efectos indeseables e incluso t xicos. El espasmo del cuerpo ciliar es un efecto colin rgico muscar nico que puede conducir a miopat a inducida. Pueden ocurrir cefal lgias por contracci n del iris y del cuerpo ciliar. En ambos casos, los efectos muscar nicos son revertidos por el ciclopentolato, o atropina si se desea un efecto m s prolongado.

10 En la inflamaci n de la vea, o uve tis, que depende grandemente del espasmo del cuerpo ciliar, puede ser tratada tambien con ciclopentolato. Si se desea evitar la formaci n de sinequias, es recomendable el uso de atropina en lugar del ciclopentolato. TABLA II. Duraci n de los efectos oftalmol gicos de antimuscar nicos* _____ F rmaco Latencia (min) Midri sis Cicloplej a Dosificaci n _____ Sulfato de atropina 8 7-10 d as 6-12 d as 1% Escopolamina 8 3-7 d as 3-7 d as Homatropina ? 1-2 d as 5-7 d as 2 y 5% Ciclopentolato 15-45 1 d a 1 d a , 1 y 2% Tropicamida 30 4-6h 4-6h _____ *(Instilaci n de una gota en saco conjuntival) El sulfato de atropina (1% cada 5 d as) es til en la correcci n del estrabismo ambli ptico al inducir cicloplej a en el ojo con visi n reducida. Para prop sitos diagn sticos en el ex men cl nico de fondo de ojo y en algunos procedimientos quir rgicos, es deseable aumentar al m ximo posible el di metro de la pupila para inspeccionar visualmente el cristalino y la retina.