Capítulo 118 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE …

1 558 Jorge H Altamirano, Jose L Cacharr n, Guillermo Hernandez, Virginia AltamiranoCap tulo 118 ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE angiotensina IIMECANISMO DE ACCI N DE LOS ARAIIEl SRA regula, a trav s de sus RECEPTORES rAT1 y rAT2, la PA, la homeostasis de los fluidos corporales y desempe a un papel clave en la fisiopatolog a de varias enfermedades car-diovasculares tales como HTA, hipertrofia cardiaca, insufi-ciencia cardiaca congestiva, arritmias y diabetes (fig. 118-1).La Ag II induce activaci n del rAT1 por la v a de la pro-te na G (receptor acoplado a prote na G), produciendo vaso-constricci n y participando en el desarrollo de enfermedades metab licas.

2 Adem s promueve la progresi n tumoral y la formaci n de met stasis a trav s de su acci n de crecimiento proangiog ,2 La sobreexpresi n de la prote na G favo-rece la hipertrofia y disfunci n ventricular izquierda. Por una v a independiente de la prote na G, la Ag II ac-tiva la NAD(P)H de membrana, produciendo ERO (ani n super xido y per xido de hidrogeno) que se asocia con la ex-presi n de genes proinflamatorios y proliferativos. Las ERO tambi n act an como segundos mensajeros, mediando de la respuesta inotr pica de la Ag evidencias de una interacci n entre el sistema adre-n rgico y el SRA. Estos pueden actuar en forma sin rgica Palabras claveAngiotensina II, Receptor tipo 1, ANTAGONISTAS de receptor AT1, Hipertensi n Arterial, Presi n Arterial Central, utilizadasACV: accidente cerebrovascularAg II: angiotensina IIARA II: ANTAGONISTAS de los RECEPTORES de la angiotensina IIERO: especies reactivas de ox genoFA: fibrilaci n auricularHTA: hipertensi n arterialIECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina IIPA: presi n arterialPAC : presi n arterial centralPAS: presi n arterial sist licaRAPG: RECEPTORES acoplados a prote na GrAT1: receptor espec fico de angiotensina II tipo 1rAT2.

3 Receptor espec fico de angiotensina II tipo 2 SRA: sistema renina angiotensinaS ntesis InicialLos ANTAGONISTAS de los RECEPTORES de la angiotensina II son f rmacos de uso oral, cuya acci n se ejerce a trav s de su acci n selectiva (competitiva o no), bloqueando al receptor tipo I de la angiotensina II. Est n indicados para el tratamiento de la hipertensi n arterial, como monoterapia o en terapia combinada cuando no son tolerados los IECA, aunque los ensayos cl nicos le adicionan otras indicaciones independientes de esta indi-caci n inicial: diabetes, enfermedad renal, insuficiencia cardiaca, cardiopat a isqu mica, enfermedad cerebro vascular.

4 Reducen la incidencia de fibrilaci n auricular y la aparici n de diabetes. Participan en la regresi n de hipertrofia car-diaca y en el remodelamiento ventricular izquierdo y vascular, mejoran la funci n endotelial y disminuyen la presi n arterial central. ANTAGONISTAS de RECEPTORES de angiotensina II 559o bien pueden inhibirse el uno al otro (cross-talk). El SRA tambi n modula la funci n simp tica, facilitando la libe-raci n de noradrenalina desde las terminales adren rgicas. Otras interacciones, como la que se presenta con la v a de-pendiente de b-arrestina, estar an relacionadas con la migra-ci n y proliferaci n celular en el m sculo liso vascular.

5 Los niveles elevados de Ag II durante tiempo prolongado por el empleo de ARA II, disminuyen la intensidad de la respuesta y de la expresi n de los rAT1. Este fen meno se conoce como desensibilizaci n hom loga o taquifilaxia. La recuperaci n de la sensibilidad y de expresi n del rAT1 es paulatina, habi ndose demostrado que el endotelio juega un papel importante en el de Selectividad funcionalEl rAT1 de la Ag II resulta un modelo para el concepto emer-gente que los RECEPTORES pueden alcanzar varios estados ac-tivos, diferenciados con sus resultados funcionales. La regu-laci n de la PA, vasoconstricci n y secreci n de aldosterona son respuestas r pidas y son mediadas por la v a dependiente de la prote na G.

6 La activaci n de cascadas de kinasas (por ejemplo las proteinquinasas activadas por mit geno) y re-clutamiento de prote nas de andamiaje ( scaffold proteins ) pueden ser mediadas tanto por la v a dependiente como la independiente de prote na G y pueden tardar de minutos a horas (respuestas lentas). Estas quinasas est n implicadas en el desarrollo de apoptosis, hipertrofia card aca, remodelado vascular, inducci n de hiperplasia y migraci n celular y pro-ducci n de matriz El concepto previamente no apreciado de "selectividad funcional" hace que esta estrate-gia exacta y posible, puede producir mejores medicamentos para la terapia rAT1 es el m s estudiado.

7 Se encuentra en coraz n, vasos sangu neos, ri n, h gado, gl ndulas adrenales, cere-bro y pulm n y es el efector principal del sistema. Exis-ten dos subtipos indistinguibles desde un punto de vista farmacol gico: el rAT1A y el rAT1B. Respuestas adaptativas secundarias a alteraciones hemodin micas, como el efecto vasoconstrictor, hipertrofia de la pared vascular e hipertrofia ventricular izquierda en individuos hipertensos, est n me-diados por la Ag II v a el rAT1. La acci n bloqueante sobre este receptor anula en forma global el s de su papel en la enfermedad cardiovascular y re-nal, un agonista inducido por la activaci n del rAT1 tambi n participa en el desarrollo de enfermedades metab licas y pro-mueve la progresi n tumoral y la met stasis a trav s de sus actividades de promoci n del crecimiento y proangiog nico.

8 Los rAT1 y rAT2 tienen diferentes mecanismos de regu-laci La densidad del rAT1 es regulada en el sistema car-diovascular por varios agonistas, factores de crecimiento y citoquinas. La regulaci n del rAT1 puede explicar, al menos en parte, la relaci n entre algunos estados patol gicos como la hiperlipidemia o la hiperinsulinemia con la HTA. El LDL colesterol, insulina, progesterona y eritropoyetina, parecen regular en m s (up-regulation) el receptor, lo que podr a re-lacionarse con HTA. Las estatinas, la hormona tiroidea, el oxido n trico y los estr genos, tienen un efecto regulador en menos (down-regulation) del rAT1, lo cual explicar a el efecto pleiotr pico de estos f MEDIADOS POR EL rAT2 El primer agonista del rAT2 capaz de ser administrado por v a oral fue denominado compuesto 21 (C21).

9 7 La relaci n entre el rAT2 y el rAT1 est inclinada francamente hacia una mayor expresi n de los segundos, excepto en tejidos fetales, donde la relaci n se invierte. En los adultos el rAT2 puede aumentar su densidad en ciertos tejidos como coraz n, cerebro o piel en respuesta a una lesi n, por ejemplo un infarto de miocardio, un accidente cerebrovascular o una herida cortante de piel. Efectos a nivel cardiovascular: se ha postulado que el rAT2 media los efectos contrarios al rAT1. Se sabe que su ex-presi n en el sistema cardiovascular del adulto es muy escasa. Figura 118-1. Con el bloqueo del rAT1se incrementa la Renina plas-matica y su actividad.

10 Aumenta la AgI y AgII circulantes, en gran parte por retroalimentaci n negativa de la AgII en las celulas SNSV asodilataci n via ON y Kinasas tisularesNatriuresis, regeneraci n tisularLOSARTANCANDESARTANEPROSARTANVALS ARTANIRBESARTANTELMISARTANOLMESARTANAZIL SARTAN560 Cardiolog aLa utilizaci n de C21 no modifica los valores de PA cuan-do se administra en forma oral, incluso en modelos experi-mentales de HTA. Utilizando un modelo de infarto agudo de miocardio en ratas, se observ que el C21 disminu a los marcadores de inflamaci n, el estr s oxidativo y la apoptosis y mejoraba la funci n del miocardio aunque sin provocar variaciones en la PA.