SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

1 Insuficiencia cardiaca cr nica. Dr. Fernando de la Serna 51 CAP TULO 4 SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA Introducci n. Aspectos fisiol gicos de la formaci n de angiotensina II La IC es definida como la incapacidad del coraz n de aportar sangre con sus nutrientes en una tasa acorde con los requerimientos metab licos de los tejidos en reposo o durante ejercicio ligero. Esta incapacidad despierta una respuesta neurohormonal que se interrelaciona con las alteraciones hemodin micas vinculadas a las cargas ventriculares, m s los problemas funcionales y estructurales del miocardio que puedan existir.

2 En la fisiopatolog a de la IC tiene importante participaci n el SISTEMA Renina angiotensina (SRA), cuyas acciones principales incluyen la de regular la presi n arterial, el tono vascular, y la volemia, y facilitar la transmisi n simp tica. El SRA participa en la remodelaci n ventricular del infartado y del hipertenso, asi como en la remodelaci n vascular. La renina es una proteasa asp rtica sintetizada como un zim geno inactivo producida en las c lulas granulares del aparato yuxtaglomerular renal a partir de un precursor, la prorrenina. Act a sobre su sustrato, el angiotensin geno, glucoprote na de 452 amino cidos, de la familia de las alfa-2-globulinas, sintetizada en el h gado, y lo transforma en el decap ptido denominado angiotensina I (Ang I).

3 Los est mulos principales de secreci n de renina son: 1) la disminuci n de flujo de la arteria aferente del glom rulo renal; 2) la disminuci n de Na+ plasm tico (sensada por la m cula densa, que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) est mulos simp ticos (estimulaci n beta-1-adren rgica de las c lulas yuxtaglomerulares); 4) factores locales como las prostaglandinas, la dopamina, la adenosina, y el xido n trico (NO). La prorrenina tiene una baja actividad intr nseca de menos del 3% de la actividad de la renina completamente activada. La renina y la prorrenina est n glicosiladas y tienen residuos de manosa-6-fosfato y se ligan al receptor IGF. El nico sitio conocido de producci n de renina son las c lulas yuxtaglomerulares renales, siendo el ri n el productor de renina y prorrenina.

4 Tambi n producen prorrenina las suprarrenales, los ovarios, los test culos, la placenta y la retina[1]. ATRECEPTOR AT11 VASOCONSTRICCIONRETENCION SAL/AGUAREMODELACIONANTIPROLIFERACIONANT IPROLIFERACIONDIFERENCIACION TISULARREPARACION TISULARVASODILATACIONVASODILATACIONDIURE SIS/NATRIURESISDIURESIS/NATRIURESISANTIA NTI--REMODELACIONREMODELACIONRECEPTOR ATRECEPTOR AT22 ECAECAIECARECEPTORBK IIONBRABRAA ngiotensina IIAngiotensina IAngiotensin genoBradicininaProductosProductosInactiv osInactivosWillebheimer R. et alEurHeart J 1999;20:997 Figura 4-1. Formaci n de Ang II. Vias habituales y alternativas, Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y NO Insuficiencia cardiaca cr nica. Dr. Fernando de la Serna 52 La Ang I es transformada en angiotensina II (Ang II), octap ptido, por medio de una enzima dipeptidil-carboxipeptidasa ubicada en la membrana de las c lulas endoteliales, llamada enzima de conversi n de la angiotensina (ECA).

5 En el organismo (sobre todo en los gl bulos rojos) existen aminopeptidasas, que inactivan a la Ang II, la que tiene una corta vida de aproximadamente un minuto. Estas peptidasas convierten a la Ang II en angiotensina III (Ang III), que es un heptap ptido con el 50 % de la actividad presora de la primera, y en el hexap ptido angiotensina IV (Ang IV).. La Ang I puede tambi n ser convertida en el hexap ptido Ang (-(1-7)) por ciertas endopeptidasas tissulares tales como la endopeptidasa neutral (NEP) , NEP y NEP [2-5]. La Ang II ejerce una retroalimentaci n negativa sobre la liberaci n de renina. Figura 4-1 La Ang II es un p ptido excitador del simp tico con efectos en diferentes focos que incluyen el hipot lamo y el bulbo, la m dula espinal, los ganglios simp ticos, y las terminaciones nerviosas.

6 Adem s la Ang II inhibe a funci n barorrefleja. A nivel central genera efectos sobre el volumen minuto (VM) y la presi n arterial. En animales de experimentaci n con IC la expresi n de uno de sus receptores, el AT1, est marcadamente aumentada en el bulbo (zona rostro-ventro-lateral) y en el n cleo del tracto solitario. Aparentemente los altos niveles de Ang II provocan regulaci n hacia arriba de sus receptores (ver m s adelante); son efectos importantes su vinculaci n con la generaci n de ROS (especies reactivas de ox geno) y la facilitaci n de la trasmisi n simp tica. Se ha demostrado sobreproducci n de ROS en la zona bulbar retro-ventro-lateral en conejos con insuficiencia cardiaca, asi como disminuci n en esa zona de presencia de barredores de radicales libres como la super xido dismutasa (SOD)[6].

7 La activaci n del SRA y del SNS son factores cr ticos que contribuyen al desarrollo y progresi n de la IC en los pacientes. Explica porqu se mejora la sintomatolog a cuando se a aden al tratamiento bloqueadores de los AT1. Zucker y col.[7] han presentado la hip tesis de que la Ang II regula al AT1 por medio de una se al que incluye a la Activator Prote n-1 (AP1), quien contribuir a a la formaci n de especies reactivas de ox geno (ROS), o sea estr s oxidativo. La Ang II induce la formaci n de ROS por medio de la NADPH oxidasa. La administraci n de H2O2 estimula la Mitogen Activated Protein Kinase (MAPK) y la c-Jun-terminal amino kinase (JNK). Las ROS promovidas por la Ang II van a activar la stress activated protein kinase (SAPK).

8 La Ang IV provoca regulaci n hacia arriba de la expresi n de PAI-1 y estimula su secreci n[8]. La Ang II es convertida in vivo en su metabolito, la Ang III, quien ser a el verdadero efector del SRA cerebral en el control de la presi n La aminopeptidasa A estar a encargada de convertir Ang II en Ang III, y la aminopeptidasa N a la Ang III en Ang IV. De ANGIOTENSINOGENOANGIOTENSINA IANGIOTENSINA IIANG 1-7 ANG IIIANG IVANG 1-9 QUIMASACATEPSINACAGEECAECA-2 NEP Insuficiencia cardiaca cr nica. Dr. Fernando de la Serna 53 esta forma la Ang III se convierte en un blanco posible de la terap utica de la HTA. La Ang III tambi n act a a trav s del receptor [9]. Tipnis y col.[10] y Donoghue y col.[11] han identificado a la ECA-2, que convierte a la angiotensina I en angiotensina 1-9 (nonap ptido), que no tiene acci n vascular, pero puede ser convertida por la ECA en angiotensina -(1-7), que es vasodilatadora[12].

9 Crackower y col.[13] han demostrado que tiene efectos directos sobre la funci n cardiaca. Este ltimo investigador encontr que la ablaci n del gen de ECA-2 en el rat n produce adelgazamiento de la pared muscular y marcada reducci n de la contractilidad, similar a la observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2 (tambi n llamada ECA-H) no hidroliza a la bradiquinina[14]. Figura 4-2. El sustrato que prefiere la ECA-2 es la Ang II, m s que la Ang I, ejerciendo sobre la primera una actividad catal tica 400 veces mayor que sobre la segunda, llevando a la formaci n de Ang-(-(1-7)). Adem s la ECA-2 es la principal enzima involucrada en la generaci n de Ang-(-(1-7)) en la mayor a de los tejidos[15]. La Ang I es hidrolizada muy lentamente por la ECA-2.

10 , mientras que la Ang II es hidrolizada a Ang-(-(1-7)) con las m s alta eficiencia catal tica que se pueda ver en los p ptidos de angiotensina . La expresi n de ECA-2 est significativamente reducida en ratas sensibles a la sal y en ratas espont neamente hipertensas. La administraci n de bloqueadores del receptor de Ang II (BRAs) provoca regulaci n hacia arriba del mensajero de ARN (ARNm) de ECA-2 asociado con aumento de los niveles plasm ticos de Ang-(-(1-7))[16]. Hay evidencias actuales de que los NHRs (Nuclear Hormone Receptors) est n fuertemente asociados al SRA[17]. Los NHRs constituyen una familia de factores de transcripci n involucrados en m ltiples funciones celulares. Incluyen hormonas, xenobi ticos, prostaglandinas, cidos grasos y derivados del colesterol interviniendo asi en el metabolismo gluc dico y lip dico.