Les nanomédicaments : une approche intelligente …

1 Pour le traitement des maladies s v res Patrick couvreur Les nanom dicaments : une approche intelligente Les nanom dicaments : une approche intelligente pour le traitement des maladies s v res Lors de l'introduction d'un impr vus, ce qui limite son m dicament dans l'orga- index th rapeutique (avec nisme, le principe actif pour cons quence une acti- rencontre des barri res natu- vit faible ou insuf sante et relles qui peuvent limiter son une toxicit plus importante). ef cacit (Figure 1). C'est En n, on observe de plus en ainsi que de nombreuses plus de ph nom nes de r sis- mol cules peinent traverser tance, en particulier envers les membranes cellulaires, de nouvelles mol cules, qui car elles sont trop hydro- sont parfois trop sp ci ques philes ou ont un poids mol - vis- -vis d'une voie de signa- culaire trop lev.

2 Cela pose lisation. probl me lorsque la cible du Ainsi, un m dicament admi- m dicament se trouve l'in- nistr sous une forme gal - t rieur de la cellule. D'autres nique traditionnelle se heurte mol cules, en particulier de multiples barri res celles issues de biotechno- Figure 1. physiologiques ; et il n'est pas logies, (peptides, fragments garanti qu'il atteigne bien sa Lorsqu'un m dicament est d'ADN ) sont tr s instables cible. Pour pallier ces dif - administr , il entre dans la en milieu biologique car elles circulation sanguine et doit cult s, une nouvelle approche atteindre les tissus vis s sont rapidement m taboli- consiste associer le principe pour exercer son action s es par l'organisme, arm de actif un nanovecteur, dont th rapeutique : un parcours du ses enzymes et de nombreux la taille est de l'ordre de la combattant !

3 Syst mes de d fense (anti- corps ). Par ailleurs, lors de son administration, un m dicament est distribu au niveau des diff rents tissus et cellules en fonction de ses caract ristiques physico- chimiques, lesquelles ne sont pas toujours ma tris es. Au lieu d'exercer sa fonction th rapeutique de mani re cibl e, le m dicament peut produire des effets toxiques La chimie et la sant . centaine de nanom tres (soit cipes actifs de la d grada- dix cent fois plus petit qu'une tion, dans le cas o ils y sont cellule vivante), et dont le r le sensibles. D'autre part, elle est d'encapsuler et de v hi- peut permettre d'am liorer culer ef cacement ce principe le ciblage, soit au niveau actif vers sa cible (Figure 2). tissulaire, soit au niveau cette n, la chimie va pouvoir cellulaire.

4 Ce dernier cas user de sa cr ativit pour peut tre favoris gr ce la quiper les nanovecteurs d'un fonctionnalisation chimique certain nombre de fonction- de la surface des nanovec- nalit s, l'aide de traitements teurs, ou tout simplement chimiques de leur surface. parce qu'ils seront capt s dans les cellules via des Dans l'objectif m canismes d'endocytose. Ils d'am liorer l'ef cacit pourront ainsi p n trer dans Figure 2 des m dicaments, on les cellules et y concentrer les utilise des nanovecteurs mol cules de principe actif Des nanovecteurs pour pour encapsuler les alors que, seules, celles-ci ne encapsuler les m dicaments principes actifs et les s'y accumuleraient pas spon- A. Un principe actif libre ; v hiculer vers leurs tan ment. En n, il est possible B.

5 Ce principe actif est encapsul dans un cibles. d'utiliser cette approche de la nanovecteur quip de vectorisation pour contourner fonctionnalit s : D'une part, l'encapsulation des r sistances aux m dica- c'est un nanom dicament. permet de prot ger les prin- ments. - Passage transmembranaire limit - Ciblage cellulaire/tissulaire (faible disponibilit ) (meilleur index th rapeutique). - Instabilit /M tabolisation - Protection de la d gradation - Manque de sp ci cit cellulaire/tissulaire - P n tration intracellulaire accrue (faible activit + toxicit ) - Contournement des r sistances - P n tration intracellulaire insuf sante - Induction de r sistances 106. Les nanom dicaments : une approche intelligente pour le traitement des maladies s v res Nous allons montrer au travers g n ration se concentrent d'exemples dans le cadre de la essentiellement au niveau lutte contre le cancer et de la des tissus du syst me th rapie g nique, comment il r ticulo-endoth lial, c'est- est possible d'am liorer l'acti- -dire principalement dans vit , voire de r duire la toxicit le foie.

6 Ce ph nom ne est des mol cules, lorsqu'elles essentiellement d au fait sont transport es et vectori- qu'ils pr sentent une surface s es sous forme de nanom - sp ci que consid rable, sur dicaments. laquelle viennent s'adsorber de nombreuses prot ines plasmatiques, en particulier 1 Nanom dicaments des opsonines, qui seront par et cancer la suite reconnues s lective- ment par les macrophages Les nanom dicaments du foie. Ces derniers vien- de premi re g n ration nent alors interagir avec les pour mieux traiter nanovecteurs : cela explique le cancer du foie pourquoi les nanovecteurs de premi re g n ration se Am liorer l'ef cacit . concentrent rapidement au et diminuer la toxicit . niveau h patique. du m dicament l'heure actuelle, on Les nanovecteurs de dispose d'un arsenal rela- premi re g n ration tivement vaste de nanovec- se retrouvent teurs pour administrer des principalement au m dicaments : liposomes, niveau du foie, car ils nanoparticules polym res, sont reconnus par ses nanoparticules sous forme macrophages gr ce d'oxyde de fer, micelles, etc.

7 Aux opsonines qui Tous ces vecteurs n'ayant subi s'adsorbent leur aucune modi cation chimique surface. de leur surface sont quali s de vecteurs de premi re g n ration (Figure 3). Figure 3. Bien que cela puisse tre On observe que lors de leur consid r comme un incon- Liposome simple, vecteur administration par voie v nient, on peut aussi en de m dicament de premi re g n ration, dont la cible principale intraveineuse un animal, tirer avantage. En effet, est le syst me r ticulo-endoth lial. ces vecteurs de premi re ces syst mes constituent Le liposome est une v sicule biod gradable constitu e d'une double couche de phospholipides et d'un compartiment aqueux. Le principe actif est encapsul dans la phase aqueuse quand il est hydrophile et dans la bicouche quand il est lipophile.

8 La structure phospholipidique du liposome est proche de celle de la membrane de la cellule : on dit qu'il est biomim tique. Un liposome est environ 70 fois plus petit qu'un globule rouge. Sa taille varie entre 100 et 300 nm. 107. La chimie et la sant . de v ritables navettes pour meurent, non pas de leur amener de mani re s lective tumeur, mais de la toxicit . des m dicaments au niveau cardiaque du produit. On du tissu h patique ; de cette retrouve ici tout le probl me mani re, il est possible de du traitement du cancer par traiter ef cacement les patho- de petites mol cules : la logies s v res du foie, telles fen tre de tir est extr - que l'h patocarcinome r sis- mement troite entre la tant, ou encore les m tastases dose pharmacologiquement h patiques.

9 Active et la dose toxique. En En vue de cette application, revanche, si l'on encapsule la un m dicament anticanc - doxorubicine (Figure 4B), on reux comme la doxorubicine observe que sa concentration a t encapsul l'int rieur au niveau du foie est forte- d'une nanomatrice con ue ment accrue et, pour une partir d'un polym re, le dose de seulement 2,5 mg/. p o ly ( a l k y lc y a n o a c r y l a t e ) kg, le nombre de m tas- (sa synth se est pr sent e tases h patiques diminue Figure 4A). Ce polym re, d j de mani re beaucoup plus largement utilis comme importante qu'avec la doxo- colle chirurgicale1, a l'avan- rubicine seule. De plus, pour tage d' tre biod gradable et des doses de 5 7,5 mg/kg, il biocompatible. Son utilisation est possible de d barrasser peut donc tre envisag e en les animaux de la quasi-tota- clinique humaine.

10 Lit de leurs m tastases, tout en r duisant fortement la Des tests ont ensuite t . toxicit cardiaque du produit. pratiqu s dans des traite- ments de m tastases h pa- Ces r sultats montrent clai- tiques (Figure 4C) [1]. Les rement l'un des principaux r sultats montrent que, dans int r ts de la vectorisation : le cas d'un traitement par la le m dicament est mieux doxorubicine sous une forme concentr au niveau de l'or- gal nique traditionnelle, il gane cible, alors que la toxicit . appara t un probl me inh - est r duite, ce qui am liore rent la chimioth rapie anti- consid rablement son index canc reuse : le nombre de th rapeutique. m tastases diminue effecti- C'est ainsi qu'un nanom dica- vement en fonction de la dose ment de premi re g n ration inject e ce qui montre bien base de doxorubicine est l'activit anticanc reuse de entr n 2006 en phase II/III.