Sinalização Celular

1 Aula de Bioqu mica Avan ada Tema: Sinaliza o Celular Prof. Dr. J lio C sar Borges Depto. de Qu mica e F sica Molecular DQFM. Instituto de Qu mica de S o Carlos IQSC. Universidade de S o Paulo USP. E-mail: Princ pios da Sinaliza o Celular ORGANISMOS UNICELULARES. C lulas respondem a est mulos do meio: disponibilidade de oxig nio, nutrientes, etc ORGANISMOS MULTICELULARES. C lulas enviam sinais umas s outras c lulas mediante centenas de tipos de mol culas extracelulares. Morrer A partir da integra o dos Diversos Viver sinais, as c lulas sinais C lula ??? devem decidir o Dividir que fazer simult neos Proliferar Prolifera o Especializa o Intera o Movimento Celular Celular Celular Celular Princ pios da Sinaliza o Celular C lula sinalizadora As c lulas-alvo possuem prote nas receptoras.

2 As prote nas-receptoras reconhecem o 1 Mensageiro e respondem de forma espec fica. Alta especificidade e sensibilidade TRANSDU O DE SINAL. MOL CULA PROTE NAS ALTERA O DO. C LULAS EMITE. SINAL: 1 RECEPTORAS COMPORTAMENTO. SINALIZADORAS SINAL. MENSAGEIRO (C LULAS ALVO) Celular . Princ pios da sinaliza o Celular 1 mensageiro - Prote nas - Pept deos - Amino cidos - Nucleot deos Transdu o de sinal - cidos graxos Maneira pela qual a c lula recebe um determinado - Esteroides tipo de sinaliza o e o - Gases transmite para diversas vias, que poder o ser novamente transformadas, at chegar a fun o efetora Dividir, proliferar, morrer .. Transdu o de sinal Uma dada c lula responde a um conjunto limitado de sinais - Depende de seu pr prio conjunto de mol culas efetoras Diferentes mol culas-sinais extracelulares alteram o comportamento da c lula-alvo.

3 C lulas diferentes respondem de modo diferente ao mesmo tipo de sinal. A informa o transmitida pelo sinal depende de como a c lula-alvo recebe e interpreta o sinal. Integra o da sinaliza o Intracelular TRANSDU O INICIAL Receptores celulares espec ficos respons veis em TRANSMISS O. disparar processos celulares conforme a disponibilidade de AMPLIFICA O mol culas executoras INTEGRA O - RESPOSTA. DIFERENCIADA. DEPENDENTE DO. TIPO Celular . DISTRIBUI O. RESPOSTA Celular . Sinaliza o Celular Mol culas-sinal extracelulares: 1 Mensageiro Receptores espec ficos Leveduras unicelulares sinaliza o feita por poucos tipos de mol culas C lulas de animais superiores Centenas de diferentes tipos de mol culas Maioria das mol culas secretada por exocitose. Outras s o liberadas por difus o atrav s da membrana plasm tica e outras ficam expostas ao meio extracelular, mas permanecem ligadas a superf cie da c lula sinalizadora (prote nas de membrana).

4 Emiss o do sinal Independente da natureza do sinal, a c lula-alvo responde por meio de uma prote na espec fica: RECEPTOR. Local onde a mol cula sinalizadora se liga de forma espec fica iniciando uma resposta nas c lulas- alvo. Alta especificidade Prote nas modulares M ltiplas isoformas tecido-espec ficas Pontos de converg ncia/diverg ncia de sinais Sinaliza o Celular Mol culas-sinal extracelulares 1 Mensageiro Caracter sticas qu micas Influencia as caracter sticas estruturais do RECEPTOR. Grandes e hidrof licas Pequenas e hidrof bicas Maior parte dos receptores Prote nas transmembrana que ao se ligarem a mol cula sinalizadora s o ativados Ligante tem que penetrar na c lula- e geram uma cascata de sinais intracelulares alvo para ativa o alterando o comportamento da c lula.

5 Ativa receptores citoplasm ticos e/ou nucleares Tipos de Sinaliza o Extracelular End crinos: liberados no plasma a o a longa dist ncia . Neuronais a o mediada por neurotransmissor Aut crinos: Par crinos: liberados no liberados no espa o espa o extracelular extracelular a o na a o local mesma c lula em outras que os libera c lulas Horm nios: 1 mensageiro Conjunto de mol culas respons veis pela manuten o e coordena o das fun es em um organismo complexo. mensageiros qu micos secretados no plasma ou interst cio Celular para regular a atividade de outras c lulas ou tecidos do organismo. Fun o Tecido/c lula/sistema alvo Press o arterial sistema vascular Volume sangu neo sistema vascular e rins Balan o eletrol tico sistema vascular e rins Embriog nese embri es Diferencia o sexual rg os sexuais e organismo Desenvolvimento e reprodu o rg os sexuais e organismo Fome c rebro Comportamento alimentar c rebro e sistema digestivo Digest o c rebro e sistema digestivo Distribui o de combust veis f gado Sinaliza o de longa dist ncia Libera o do 1 mensageiro.

6 Tipos de sinaliza o a longa dist ncia Sinaliza o neuronal Sinaliza o End crina Distribui o lenta depende da difus o no fluxo sangu neo Concentra o baixa de horm nios Efeito disperso Distribui o muito r pida 100 m/seg Concentra o alta do neurotransmissor Efeito localizado Maior precis o e rapidez Vias de Sinaliza o Intracelular Horm nios Sistema neuroend crino Tipos de Sinaliza o Extracelular A transmiss o dos sinais em rela o a dist ncia Mediadores locais Sinaliza o (Ex: Inflama o) par crina Curtas Contato direto, sem Sinaliza o libera o de sinais dependente de (Ex: desenvolvimento contato embrion rio). Dist ncias Secre o de sinais Sinaliza o (Ex: Horm nios) end crina Longas Secre o de neurotransmissores Sinaliza o (Ex: Acetilcolina) neuronal Transdu o de sinais A resposta Celular a um sinal pode ser r pida ou lenta A Especificidade da a o depende da intera o do 1 mensageiro com receptores celulares 1) Libera o de 2 mensageiro no citoplasma modifica es covalente revers veis de prote nas alvo - Ativa o/inativa o de enzimas efetoras 2) Abertura de canais - Efeito direto 3) Modula o da express o g nica - Pode ser a o decorrente da integra o conjunta com 2.

7 Mensageiro ou receptores nucleares Sistemas de amplifica o de sinal As vantagens do uso de 2 mensageiros Efeito Cascata de sinaliza o . 1) Amplifica o de sinal - Um pequeno sinal pode produzir amplas respostas celulares 2) Difus o do sinal por todos os compartimentos celulares - Modula o de toda c lula para a nova situa o Celular 3) Comunica o cruzada - Integra o com outros sinais Transdu o de sinais: caracter sticas gerais Alta conserva o dos mecanismos de transdu o de sinais biol gicos Tipos de sinais biol gicos milhares Maquinaria de transdu o conta com alguns tipos b sicos de componentes prote nas Resumindo Sinal C lula Prote na Modula o da (1 mensageiro). sinalizadora Ex: horm nio receptora C lula-alvo - xido n trico 1. Intracelular - Horm nios esteroides Dist ncia - Horm nios tireoidianos 2.

8 Superf cie Transdu o do sinal 1. Canais i nicos Tiroquinases 1. Par crina 2. Dependente de 2. Receptores enzim ticos 2 mensageiros contato cAMP. 3. GPCR Prote nas G IP3. 3. End crina DAG. 4. Neuronal 4. Guanilil-ciclase Ca2+. cGMP. Horm nios 1os mensageiros Tipos de horm nios Horm nios Tipos de horm nios Horm nios Tipos de horm nios: continua o Horm nios Horm nios pept dicos A o dependente de receptores de membranas e segundos mensageiros Ex: Insulina e glucagon: metabolismo de carboidratos Angiotensina II e bradicinina: press o e volume sangu neo Horm nios Horm nios catecolam nicos A o dependente de receptores de membranas e segundos mensageiros Produzidos na medula adrenal Papel importante na neurotransmiss o e metabolismo energ tico Adrenalina/epinefrina Noradrenalina/norepinefrina Horm nios Os efeitos da Epinefrina e Glucagon no metabolismo do Glicog nio - Cascatas de sinaliza o - Amplifica o de sinal Horm nios Horm nios eicosanoides A o dependente de receptores de membranas e segundos mensageiros - mediadores celulares locais inflama o, febre, dor e agrega o plaquet ria Horm nios Horm nios ester ides A o dependente de receptores nucleares modula o da express o g nica cortisol Testosterona Estradiol Aldosterona Horm nios Horm nios vitamina D.

9 A o dependente de receptores nucleares modula o da express o g nica Horm nios Horm nios Retinoides A o dependente de receptores nucleares modula o da express o g nica Horm nios Horm nios Retinoides A o dependente de receptores nucleares modula o da express o g nica Horm nios Horm nios Tireoides A o dependente de receptores nucleares modula o da express o g nica Produzido na tireoide Estimulam o metabolismo energ tico Horm nios xido n trico Radical livre est vel S ntese dependente da NO-sintase A o local por interm dio da guanilato-ciclase segundo mensageiro GMPc Horm nios Horm nios Horm nios Transdu o de sinais Os 6 mecanismos b sicos A redund ncia mecan stica permite fazer generaliza es 1) Receptores acoplados a Prote nas G. GPCR: G protein-coupled recpetors ~1/2 dos f rmacos atuam sobre GPCR.

10 Sistema de transdu o de sinal formado por 3 componentes: 1) Receptor de membrana plasm tica com 7 segmentos transmembrana - Receptor hepta-helicoidais 2) Prote na G que alterna entre forma ativa (GTP) e inativa (GDP). 3) Prote na G-GTP ativa uma enzima que libera 2 mensageiros Adrenalina = epinefrina Prot tipo de Dispara sinais de alarme funcionamento GPCR. - Mobiliza energia metab lica Receptor -adren rgico - Aumenta capacidade cardiovascular Receptor adrenalina lutar ou fugir . 4 tipos b sicos: 1, 2, 1, 2 Agonista: simula ligante natural Antagonista: bloqueia efeito do ligante natural = F rmaco 1) Receptores acoplados a Prote nas G. GPCR: G protein-coupled receptors ~1/2 dos f rmacos atuam sobre GPCR. ~1000 genes em humanos ~150 rf os (sem ligantes descritos).