Wilson’s Disease - journalagent.com

1 122 Wilson Hastal Wilson s DiseaseFigen Hana as 1, Ha met A. Hana as 21 Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi, N roloji Klini i, stanbul, T rkiye2 stanbul niversitesi T p Fak ltesi, N roloji Anabilim Dal , stanbul, T rkiyeDerleme / RewievDO zetWilson hastal bak r metabolizmas n n otozomal resesif ge i li bir hastal d r. Klinik fenotipler hepatik, hemolitik, n rolojik ve psikiyatrik hastal klar i erir. Wilson hastal na ATP7B genindeki mutasyonlar neden olur. ATP7B hepatik bak r ta y c proteini kodlar ve bak r n safraya at l m nda nemli rol oynar. Wilson hastal ndaki n rolojik semptomlar dizartri, ataksi, parkinsonizim, distoni ve tremorun de i ik kombinasyonlar n i erir. Wilson hastal e er tedavi edilmezse ld r c d r. Bu g zden ge irmede Wilson hastal n n epidemiyolojisi, geneti i, klinik zellikleri, etyopatofizyolojisi, tan sal testleri ve tedavisi tart lacakt r.

2 (T rk N roloji Dergisi 2013; 19:122-127)Anah tar Ke li me ler: Wilson hastal , karaci er, n rolojik semptomlar, Kayser-Fleischer halkas Sum maryWilson s Disease is a autosomal recessive disorder of copper metabolism. Clinical phenotypes include hepatic, haemolytic, neurologic and psychiatric diseases. Wilson s Disease is caused by mutations in the ATP7B gene. ATP7B encodes a hepatic copper-transporting protein, which is important for copper excretion into bile. Neurological symptoms in Wilson s Disease include variable combinations of dysathria, ataxia, parkinsonism, dystonia and tremor. Wilson s Disease is lethal if untreated. This review discusses the epidemiology, genetics, clinical features, etiopathophysiology, diagnostic tests, and treatment of Wilson s Disease . (Turkish Journal of Neurology 2013; 19:122-127)Key Words: Wilson s Disease , liver, neurological symptoms, Kayser-Fleischer ringsYa z fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr.

3 Figen Hana as , Gayrettepe Florence Nightingale Hastanesi, N roloji Klini i, stanbul, T rkiye Tel.: +90 212 288 34 00 E-posta: Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: Giri Wilson hastal (WH) bak r metabolizma bozuklu una ba l olarak geli en otozomal resesif ge i li bir hastal kt r. Etkilenen ki ilerde karaci er ve beyin ba ta olmak zere pek ok organ bak r birikiminden etkilenebilir. Wilson hastal e er tedavi edilmezse l mc l seyirlidir. Wilson hastal ilk olarak 1912 de Amerikal n rolog Samuel Alexander Kinnier Wilson taraf ndan tan mlanm t r (1). Wilson, Londra'da bulunan The National Hospital Queen Square Hastanesi nde yapt tezde bu hastal detayl bir ekilde tarif etmi ve progresif lentik ler dejenerasyon olarak adland rm t r. Kayser, Wilson un hastal tan mlamas ndan 10 y l nce, pigmente korneal halkalar tariflemi tir.

4 Kayser in bu tarifi ilk olarak bir Wilson hastas nda yapt d n lmektedir. Wilson hastal hastalar n n beyin ve karaci erlerinde a r bak r birikti i 1929 ve 1930 y llar nda tespit edilmi ve 1952 y l nda serum seruloplazminin WH hastalar nda d k oldu u g sterilmi tir (2). Hastal n genetik etyolojili olabilece ine ilk olarak 1921 y l nda Hall taraf ndan dikkat ekilerek otozomal resesif ge i li olabilece i bildirmi , 1960 y l nda bu bilgi Bearn taraf ndan da do rulanm t r (3). 1993 y l nda hastal n nedeni olan gen ATP7B klonlanm t r (4).Wilson hastal 1951 y l na kadar ilerleyici ve l mc l seyreden bir hastal kt . Cumings arsenik zehirlenmesinde kullan lan British antilewisite (BAL) veya Dimerkaprol n elasyon tedavisi olarak WH hastalar nda da kullan labilece ini nermi tir.

5 1951 y l nda Cumings, Denny-Brown ve Porter intram sk ler Dimerkaprol n WH tedavisindeki yarar n bildirilmi lerdir (2). lk olarak intram sk ler Dimerkaprol elat r ajan olarak kullan lmaya ba lanm t r. Yan etkileri olduk a fazla olan Dimerkaprol n yerine John Walshe 1956 y l nda 123 Hana as ve ark.: Wilson Hastal Penisilamin in klinik yarar n n oldu unu bildirmesi bu hastal kta devrim yaratm t r (5). 1969 y l nda Walshe, Penisilamin e diren li veya tolere edemeyen vakalarda alternatif olarak Trientin i kullanmaya ba lam t r. Bu iki ila hala WH da kullan lan ana elat r tedavilerdir. Schouwink ve Hoogenrand 1960 l y llar n ba nda WH i in inko kullan m n nermi tir (2). Walshe 1986 y l nda Amonyum tetrathiomolibdat n tedavide kullanabilece ini bildirilmi tir (2). Amonyum tetrathiomolibdat bak r zehirlenmesi i in veterinerler taraf ndan s k kullan lan bir elat rd r.

6 Halen n rolojik WH olan hastalar i in kullan m ara t r lmaktad r. Epidemiyoloji ve Risk Fakt rleriHastal n s kl 1/5000 ile 1/30000 aras nda de i mektedir (6). Wilson hastal mutasyonunun toplumdaki ta y c s kl 1/90 oran ndad r (7). Ancak lkemiz gibi akraba evlili inin y ksek oldu u toplumlarda bu oran n daha fazla olaca unutulmamal d r. Baz genetik risk fakt rlerinin WH fenotipini ve hastal n seyrini etkileyebilece i bildirilmi tir. Ancak bu bilgi hen z kesin olarak kan tlanm de nc kromozomun uzun kolunda (13q14 q21) kodlanan ATP7B geni 21 eksonludur ve 1465 aminoasitlik bir transmembran proteini olan ATPaz (ATP7B) kodlar (7). Bu gendeki mutasyonlar WH ya yol a arlar. ATPaz bak r ta yan bir enzimdir. Hepatositlerde eksprese edilen ATP7B fonksiyonunun bozulmas karaci erde bak r birikimine yol a arak WH ya neden olur.

7 Imdiye kadar 650 nin zerinde mutasyon bildirilmi tir. Mutasyonlar n yakla k %60 yanl anlam (missense) mutasyonlar d r. ATP7B in genotipik yay l m komplekstir ve o u hastada iki farkl mutasyon bile ik heterozigot (compound heterozigot) olarak bulunur. Mutasyonlar n t r toplumdan topluma de i mektedir. Avrupal hastalarda en s k bulunan ATP7B mutasyonu 1069 uncu aminoasitte bulunan histidin ve glutamat n yer de i tirmesidir (H1069Q). Bu mutasyon beyaz rktaki mutasyonlar n %30-60 ndan sorumludur. G neydo u Asya da bulunan en s k mutasyon ise R778L dir. Hint pop lasyonunda ise bu iki mutasyona da rastlanmam t r. Mutasyonlar n zelli ine g re hastal n fenotipi de i ebilir. rne in H1069Q mutasyonu daha ge ba lang l hastal k ve h zl n rolojik tutulumla karakterizedir. Klinik TabloHastal n semptomlar genellikle 2.

8 Ve 3. dekatlarda ba lar. B y k vaka serilerinde n rolojik bulgular n ba lang ya genellikle 15 ile 21 ya aras ndad r. Nadir olmakla beraber ok k k (2 ya ) ve ok b y k (70 ya n zeri) ya larda ilk yak nmalar ba layan WH hastalar bildirilmi tir. Wilson hastal 'nda belirti ve bulgular serumda serbest dola an bak r n kt doku ve organlar n i levlerini bozmas ile ortaya kar (Tablo 1). B t n vakalarda karaci er mutlaka tutulur. Bu tutulum serum transaminazlar nda hafif art tan akut fulminan veya kronik hepatite kadar de i en tablolara yol a abilir. Fulminan hepatitli hastalarda bulant , kusma, kilo kayb ve v cudun e itli yerlerinde kanamalar g r lebilir. Kronik karaci er yetmezli inin bulgular olan anemi ve koag lasyon fakt rlerinin bozulmas ilk bulgular olarak ortaya kabilir. Hastal n ileri evrelerinde siroz ortaya kar.

9 Kronik siroz ve inflamasyon zeminde ortaya kan hepatosel ler karsinom WH da nadir de olsa g r lebilir. A klanamayan kronik karaci er hastal olan b t n gen hastalarda WH mutlaka d n lmelidir. N rolojik tutulum hastalar n %40-50 sinde ilk belirti olarak kendini g sterir (2). Bulgular ba lang ta hafif olabilece inden n rolojik muayene mutlaka t m WH phesi olan hastalarda yap lmal d r. Karaci er hastal semptomlar g r len hastalarda n rolojik bulgular n ortaya kmas genellikle 2-5 y l sonrad r. N rolojik tutulumu olan hastalar n hemen hepsinde karaci er sirozu vard r. Baz ya l hastalarda karaci er sirozu olmadan n rolojik tutulumun olabilece ine dair bildiriler de vard r. Dizartri, tremor, distoni ve parkinsonizm en s k kar la lan klinik tablolard r. Distoni fokal veya jeneralize zellikte olabilir.

10 Baz hastalarda y z kaslar n n distonik tutulumuna ba l olarak s r t r gibi bir g r n m vard r (risus sardonicus). Dil ve farenks kaslar n n tutulumu konu ma ve yutma bozukluklar na yol a ar. Larenks kaslar n n tutulumu nedeniyle hasta bazen f s ldar tarzda konu ur ve hastan n anla lmas ok zor olabilir. Ekstremite ve aksiyal kaslardaki parkinsonizm ve/veya distoni y r y olumsuz etkiler. Kore, tik ve miyoklonus daha nadir g r len hareket bozukluklar d r. Ataksi gibi serebellar sistem bulgular hastalar n %25'inde g r l r. Serebellar bulgular y r me ve konu ma bozuklu una neden olabilir veya katk da bulunabilir. Nadiren epileptik n betler de n rolojik tabloya kat labilir. N betler tedavi ile bak r n v cuttan fazla at lmas na ba l olarak da geli ebilir. Somatik n rolojik belirtilerle hemen hemen e zamanl olarak davran sal sorunlar ve mental durum de i iklikleri ortaya kar.