L’utilizzo delle prostaglandine ed analoghi nel ...

1 L utilizzo delle prostaglandineed analoghinel trattamento delle ulcere ischemicheVI Corso Avanzato di aggiornamento LA RIPARAZIONE TESSUTALE delle LESIONI CRONICHE CUTANEE -27/29 Settembre 2007 Hotel delle Terme di Agnano NapoliSECONDA UNIVERSITA degli STUDI di NAPOLIAZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIAD ipartimento di chirurgia generale e specialistica ad indirizzo oncologicoUnit Operativa di CHIRURGIA GENERALE e GERIATRICAD irettore: Prof. Silvestro Il 60% delle associato a malattia coronaricao cerebrale:Coesistenza di insufficienza coronarica: 40-60% (con coronarografia: 90%)Coesistenza di lesioni carotidee: 25-50%Il 40% delle coronaropatiee delle cerebrovasculopatie associato ad cerebrovascolari24,7%7,4%29,9%19,2%3,8%3 ,3%11,8%CoronaropatieArteriopatieperifer icheCAPRIE (n= )CoccheriS, EurHeartJ stadio: mortalit ..IERIM ortalit del 50% a 5 anni (Allen 50)Spettanza di vita inferiore a 10 anni (Bloor 61)pazienti con et tra i 55 e i 65 anni muoiono pereventi cardiaci (Stammers 54) stadio: mortalit.

2 5 anni: 30% 10 %a 10 anni: 50% 15%a 15 anni: 70% 30%Arteriopatiasteno-ostruttivaclinicaCl assificazione di FontaineManifestazione clinicaStadio I asintomaticoStadio II aClaudicatioStadio II bClaudicatio<200metriStadio III (ischemiacritica)dolore a riposoStadio IV (ischemiacritica)lesione troficaTermine utilizzato per definire i pazientiin cui l arteriopatiadegli arti inferiori si manifestacon dolori a riposo (III stadio secondo Fontaine)o con lesioni trofiche (IV stadio)Ischemiacritica (CLI)Management of PeripheralArterialDisease(PAD) TransAtlanticInter-Society Consensus(TASC) Marzo 2000 Caratterizzatadallasintomatologia 5P dolore(pain) assenzadipolsi(pulseness) pallore(pallor) parestesie(paresthesias) disfunzionemuscolare(paralysis)Incidenza stimata, 14 casi/ abitanti/ annocirca casi/ anno in ItaliaIschemiacritica (CLI)Ischemiacritica (CLI)(Revisione della letteratura)

3 GuaritiMortiVivi amputatiCLI persistenteIschemiacritica (CLI) follow-upa 6 mesiFollow-up(mesi)Sopravvivenzadopo 50-60%2,3, etal. EurJ VascEndovascSurg1998; 16: RJ et al. Eur J vasc Endovasc Surg1997; 13: etal. BrJ Surg1995; 82: etal EurJ Surg1994; 160: 17-25 Ischemiacritica (CLI)-follow-upCHIRURGIA TRADIZIONALEANGIOPLASTICATERAPIA MEDICAI schemiacritica (CLI) TerapiaRappresenta un indicazione assolutaIschemiacritica (CLI) Terapia chirurgicaTrend stentvascolari Italia (1999-2002)Claudicatio72%, Ischemiacritica 28%Successo tecnico 82 -96%fattore prognostico negativo ostruzione calcificazioniTASCEJVES 2000; 19: SupplA. S88 PTA (AngioplasticaTransluminalePercutanea)Co ntrollo del dolore e dell infezioneOttimizzazione della funzione cardiaca e respiratoriaSupporto a pazienti rivascolarizzatiGestione di pazienti non rivascolarizzabiliIschemiacritica (CLI) Terapia medica Anti-PLT / ACE-inibitori / statine Inibitori GP IIb/ IIIa Anti-ossidanti Anti-trombossano Inibitori dell endotelina Anti-neutrofili Anti-leucotrieni Anti-PlateletActivatingFactorCardiovascS urg2002; 10: 620-630Br J Surg2003; 90: 1470-1478J Am CollCardiol2004.

4 43: 276-283 Tutti si sono rivelati efficaciin laboratorio, ma nessuno ha fino ad ora dimostrato una favorevole attivit in clinicaTrattamenti sperimentaliUseof prostanoidsin Patientswhohavea viablelimbin whomrevascularizationprocedure are impossible, carryapoorchance of success or havepreviouslyfailed,and particularywhenthe alternative isamputation,maybetreatedwithprostanoids . TransAtlanticInter-Society Consensus(TASC) Marzo 2000 Medicaltreatment of criticallimbischaemiaThe onlypharmacologicalagentso far convincinglyshowntohavea positive influenceon the prognosisof patientswithcriticallimbischaemiaisa syntheticprostacyclin(Ilomedin, Iloprost), whichisgivenintravenouslydailyfora periodof 2 4 weeks. In a meta-analysis, restpainand ulcersizeimprovedin comparisonwithplacebo. Metanalisirisultati studi prospettici randomizzatiiloprostvsplacebo 705 pazienti con ischemiacritica (stadio III IV Fontaine)Iloprost0,5-2 ng/Kg/m x 6h/dieper un periodo variabile da 2 4 settimaneLoosemoreT, ChalmersT, DormandyJ.

5 A meta-analysisof randomizedplacebo control trialsin FontainestagesIII and IV peripheralocclusive arterialdisease. IntAngiol1994;13:133 membranaFosfolipididi membranaFosfolipasiFosfolipasiAcido arachidonicoAcido arachidonico5-H PETE5-H PETEP rostaglandineProstaglandineProstaglandin eD2, E2, F2 ProstaglandineD2, E2, F2 LeucotrieneA4 LeucotrieneA45-HETE5-HETEL eucotrieneB4 LeucotrieneB4 LeucotrieneC4, D4, E4 LeucotrieneC4, D4, E4 ProstaciclinaPGI2 ProstaciclinaPGI2 TrombossanoA2 TrombossanoA2 ChemiotassiAdesione leucocitariaChemiotassiAdesione leucocitariaVasocostrizioneBroncospasmoA umento permeabilit VasocostrizioneBroncospasmoAumento permeabilit VasodilatazioneInibizione aggregazionepiastrinicaVasodilatazioneIn ibizione aggregazionepiastrinicaVasocostrizioneAg gregazione piastrinaVasocostrizioneAggregazione piastrinaMETABOLITI DELL ACIDO ARACHIDONICOL ipossigenasiLipossigenasiCiclo-ossigenas iCiclo-ossigenasiLipossineA4, B4 LipossineA4.

6 B4 ISCHEMIA CRITICASTENOSIARTERIOSARIDUZIONE PRESSIONE DI PERFUSIONEALTERAZIONE SISTEMA DI CONTROLLO (PGI2)Il ruolo dei leucociti nelle malattie vascolari ischemicheAttivazione neutrofilie monocitide Donato G, Gussoni G, de Donato GM: Chir Ital, 2004; 56: 769-80 Ischemia/ reperfusionDepletione di metaboliti ad elevato valore energetico / prodotti di degradazione cellule danneggiateAlterazioneNO-sintetasiipoxan tinaRadicali superossidoPerossidazione lipidiLesione cellulareEsposizione collagenePLT aggregazione -attivazioneAlterazione bilancio vasocostrizione/vasodilatazioneSintesi e rilascio TXA2 Basso flusso - inflammazione"No reflusso / "Reflusso paradosso"ipercoagulabilit TrombosimicrovascolareAcidosi, Alterazione pompa N+/ K+,Omeostasi Ca++Fuoriuscita FluidiDisfunzione cellule endotelialicompressione estrinsecaRestringimentolume vasaleIncremento calcio Rilascio citochineInflammationeAttivazionePMNs / mast-cellsUp-regulationmolecole adesione leucociti-altre celluleRadicali liberi,Acido arachidonicocitochine PGI2Da endotelioPROSTANOIDI -Prostaglandina(PGE1)

7 -Alprostadilazione vasodilatatoriaaggregazione piastrinicaattivazione dei leucociti neutrofilie monocitiblocca il rilascio di enzimi liticie radicali liberiazione anti-infiammatoria, antagonista della bradichininastimola la crescita delle cellule epidermialiincremento di TcPO2 Meccanismo d azionePROSTANOIDI Prostaciclina-(PGI2) -IloprostAnalogo sintetico stabile della prostaciclinaazione vasodilatatoriainibisce adesione endotelialedei leucociti inibitore adesione e aggregazione trombocitariaattivit fibrinoliticaper aumentata liberazione t-PAinibitore del rilascio del PAIM eccanismo d azionePROSTANOIDI Prostaciclina-(PGI2) -IloprostMeccanismo d azioneInibizione aggregazione piastrinicamediata dalla stimolazione dell adenilatociclasicon aumento di cAMPe riduzione di Ca++citosolicoProstaglandina(PGE1) e Aug;33(3):119-24 Mechanisms of anti-ischemic action of prostaglandin E1 in peripheral arterial occlusive disease.

8 Schr rK, livellotrascrizionale-cellule muscolarivascolari(inibizioneespressione VCAM, indottodaTNF- )-fibroblasti(inibizioneespressionedel collagenetipo1, indottodaIL-1)-espressionedimolecolediad esione(E-selectin, ICAM-1, VCAM-1)-rilasciodigrowth factors (CYR61, CTGF)Meccanismo d azioneAttivit farmacologicadi confrontoFormule di strutturaALPROSTADIL:indicazioniIschemia critica quando non indicato intervento chirurgico o angioplasticaMorbo di Burger(tromboangioiteobliterante) in stadio avanzato quando non indicato intervento chirurgico o angioplasticaALPROSTADIL: modalit di somministrazione40mcg in infusione evdi 2 ore per 28ggurokinaseplasminogenactivator (u-PA), urokinaseplasminogenactivator soluble receptor (su-PAR), plasminogenactivator inhibitor 1 (PAI-1), tissue plasminogenactivator (t-PA) in SScClinExp Rheumatol. 2005; 23(5):671-7 The fibrinolyticsystem components are increased in systemic sclerosis and modulated by Alprostadil(alpha1 ciclodestryn).

9 BandinelliF; MatucciCerinicMSclerodermiavsControlliu- PA basal levels(p < )Aprostadil(p < )su-PAR basal levels(p < )(p < )AprostadilPermanepi alto deicontrolli(p = )PAI-1 basal levels(p < )Permanepi basso deicontrolli(p = )t-PA basal levels(p < )Permanepi alto deicontrolli(p = )AprostadilAprostadil60 mg in 250 cc ).Aumentata fibrinolisinella SScILOPROST: indicazioniIschemiacritica quando non indicato intervento chirurgico o angioplasticaFenomeno di Raynaudda sclerodermiaMorbo di Burger(tromboangioiteobliterante) in stadio avanzato quando non indicato intervento chirurgico o angioplasticaILOPROST: modalit di somministrazioneInfusione con pompa peristaltica:0,5-2 ng/Kg/m x 6h/dieper 28gg0,5-2 ng/Kg/m x 12h/dieper 12-14ggSomministrazione con deflussorelowdose e short-term1,5 ng/Kg/m x 16h/dieper 7ggInfusione con pompa siringa0,5-2 ng/Kg/m x 6h/dieper 3-5gg0,5-2 ng/Kg/m x 8h/dieper 5gg+ 1 flogni 4-6 settimane0,5-2 ng/Kg/m x 6h/dieper 5gg ogni 3 mesiIschemiacriticaFenomeno di Raynaudda sclerodermiaILOPROST: modalit di somministrazionePompa peristalticaILOPROST.

10 Modalit di somministrazionePompa siringaControindicazioni-Scompenso cardiaco congestizioacuto o cronico-Infarto miocardiconegli ultimi sei mesi-Coronaropatieed aritmie cardiache rare, valvulopatie(stenosi aorticae mitralica)-Ipotensione severa-Ipertensione arteriosa grave-BPCO grave-Emorragie in atto o condizioni di aumentato rischio emorragico (Ulcera gastrica, traumi)-Epatopatieacute o croniche scompensate-Particolare precauzione in pazienti con insufficienza renale (cretinina> )Effetti collateraliFlushing, cefalea, nausea e vomitoIpotensione, dolori addominali crampiformi, diarrea, sudorazione, astenia, sensazione di caloreDolori crampiformiai polpacci, artralgie, parestesie, senso di stanchezza, ipertermie, febbre, senso di freddo, stato confusionale, agitazione, apatia, ipertensione arteriosa, tachicardia, aritmiaProstaglandins LeukotEssentFatty Jun;70(6):503-9. Microcirculation and tolerability following infusion of PGE1 and iloprost: a randomized cross-over study in patients with critical limb , AltmannE, effects occurred in (PGE1) and (iloprost) of patients Tollerabilit e risultati della infusione di iloprostDiabetesMetab2003; 29: 36-43 Toleranceof iloprostand resultsof treatment of chronicsevere lowerlimbischaemiain diabeticpatients.