Mise au point sur le bon usage des aminosides …

1 Mise au point mars 2011 MAP1 QUITTERIMPRIMERP ropri t s pharmacologiques, indications, posologies et modes d administration, surveillance du traitementLes aminosides sont une famille d antibiotiques homog ne. Ils ont un int r t th rapeutique dans les infections s v res en conservant une activit bact ricide vis- -vis de nombreuses bact ries Gram n gatif et Gram positif. Compte tenu de leur index th rapeutique troit (existence d une n phrotoxicit et d une ototoxicit ), l utilisation des aminosides doit s inscrire dans un cadre strict de prescription (indications limit es, sch mas d administration) et s accompagner d une surveillance adapt ~~~Pharmacodynamie (PD)~~~Pharmacocin tique~~~Objectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) d un traitement par aminosides ~~~Indications th rapeutiques~~~Modalit s d administration~~~Sch mas posologiques~~~Dur es de traitement~~~S curit d emploi~~~Dosages plasmatiques~~~Terrains particuliersMise au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable : gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine2 Mise au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable.

2 Gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine IMPRIMERQUITTERP harmaco cin tiqueObjectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) Indications th rapeutiquesModalit s d administrationSch mas posologiquesDur es de traitementS curit d emploiDosages plasmatiquesTerrains particuliersPharmacodynamie (PD)Pharmacodynamie (PD)La gentamicine, la tobramycine et la n tilmicine ont une activit microbiologique et des param tres pharmacocin tiques proches. L amikacine a des concentrations minimales inhibitrices (CMI) plus lev es, compens es par des concentrations s riques plus lev es. Sur le plan de l activit microbiologique, quelques diff rences existent entre les 4 aminosides :1) coques Gram positif : la gentamicine et la n tilmicine sont les mol cules les plus ) ent robact ries : les 4 mol cules ont une activit comparable, l exception de l amikacine qui est la seule active sur Providencia spp.

3 Et de la tobramycine qui pr sente une activit diminu e vis- -vis de Serratia marcescens. Les souches productrices d une b ta-lactamase spectre largi (BLSE) conservent respectivement une sensibilit la gentamicine et l amikacine de l ordre de 50 % et 70 %.3) Pseudomonas aeruginosa : la tobramycine est l aminoside le plus bact ricide et celui qui pr sente le pourcentage de r sistance le plus fr quence des r sistances acquises impose la r alisation d un au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable : gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine IMPRIMERQUITTERP harmacodynamie (PD)Indications th rapeutiquesModalit s d administrationSch mas posologiquesDur es de traitementS curit d emploiDosages plasmatiquesTerrains particuliersObjectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) Pharmaco cin tiquePharmacocin tiqueLes aminosides sont limin s sans m tabolite par les reins, sans s cr tion biliaire ni digestive.

4 Leurs propri t s pharmacocin tiques sont comparables et caract ris es par un faible volume de distribution de l ordre de 0,3 0,4 l/kg (ils diffusent de fa on m diocre dans de nombreux tissus comme le syst me nerveux central, les s cr tions bronchiques, l humeur aqueuse), une fixation aux prot ines de l ordre de 20 % et une demi-vie d limination d environ 2 heures chez les sujets fonction r nale pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) d un traitement par aminosidesLa bact ricidie des aminosides est concentration-d pendante . Cette bact ricidie s accompagne d un effet post-antibiotique (EPA) prolong et d une r sistance adaptative la 1re dose (diminution de la vitesse de bact ricidie, augmentation des CMI et diminution de la dur e de l EPA apr s la 1re injection). L effet th rapeutique est maximal si le ratio Cmax/CMI est 8 10 (la posologie utilis e doit permettre d obtenir des pics de concentration plasmatique d une valeur au moins gale 8-10 fois la CMI).

5 4 Mise au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable : gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine IMPRIMERQUITTERP harmacodynamie (PD)Pharmaco cin tiqueObjectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) Modalit s d administrationSch mas posologiquesDur es de traitementS curit d emploiDosages plasmatiquesTerrains particuliersIndications th rapeutiquesIndications th rapeutiquesL utilisation des aminosides en monoth rapie est rare et correspond essentiellement la prise en charge de certaines infections urinaires (py lon phrites aigu s de l adulte ou de l enfant, notamment en cas d allergie aux b ta-lactamines ou de r sistance aux c phalosporines de troisi me g n ration, py lon phrites aigu s gravidiques, etc.).Dans la quasi-totalit des situations, les aminosides sont utilis s dans le cadre d une association dans le but de :1) rechercher une synergie bact ricide (essentiellement d montr e in vitro) ;2) pr venir l mergence de r sistances ;3) largir le spectre d activit du indications des aminosides sont limit es aux situations suivantes : chocs septiques non document s ; traitements probabilistes des infections risque (infections nosocomiales tardives, infections sur corps tranger) ; sujets risque (immunod prim s en sepsis s v re, nouveau-n s, mucoviscidose) ; certaines infections urinaires ; infections document es ou suspect es Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.

6 , ent robact ries s cr trices d une c phalosporinase (Serratia spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp.), certaines infections ent rocoques ou streptocoques viridans et du groupe B ; endocardites infectieuses coques Gram positif et Bartonella spp. (pr f rentiellement la gentamicine voire la n tilmicine) ; list rioses et m ningites Listeria au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable : gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine IMPRIMERQUITTERP harmacodynamie (PD)Pharmaco cin tiqueObjectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) Indications th rapeutiquesSch mas posologiquesDur es de traitementS curit d emploiDosages plasmatiquesTerrains particuliersModalit s d administrationDans la majorit des cas, les aminosides sont indiqu s seulement : en d but de traitement, quand l inoculum est potentiellement lev et qu il existe des incertitudes sur l efficacit du traitement.

7 Pour une dur e 5 jours, en raison de leur rapport b n fice/s curit d emploi (activit bact ricide/toxicit corr l e la dur e de traitement).Modalit s d administrationLes aminosides doivent tre administr s par voie intraveineuse, en perfusion de 30 la mesure du possible, la voie intra-musculaire doit tre vit e. La voie sous-cutan e n est pas recommand e (probl mes cin tiques, n crose au site d injection).Dans la quasi-totalit des situations, les aminosides doivent tre utilis s en dose unique journali re (DUJ) (totalit de la posologie journali re en 1 seule injection). Les donn es de la litt rature montrent que cette modalit de prescription : permet d optimiser les param tres PK/PD (Cmax/CMI 8 10) : seule la DUJ permet d atteindre les objectifs Pk/Pd sur de nombreuses souches bact riennes, en particulier Pseudomonas aeruginosa ; favorise les passages tissulaires en raison de gradients de concentration plasma/tissus plus lev s ; poss de une efficacit clinique au moins identique une administration r partie en plusieurs injections quotidiennes ; est responsable de toxicit s r nales et auditives comparables, voire inf rieures.

8 Diminue le risque d mergence de mutants r les endocardites, la posologie journali re est traditionnellement (absence de donn e r cente) r partie en 2 3 injections/jour, sauf pour les endocardites streptocoques (DUJ recommand e) et ent rocoques (DUJ pouvant tre envisag e).6 Mise au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable : gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine IMPRIMERQUITTERP harmacodynamie (PD)Pharmaco cin tiqueObjectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) Indications th rapeutiquesModalit s d administrationDur es de traitementS curit d emploiDosages plasmatiquesTerrains particuliersSch mas posologiquesSch mas posologiquesAdulteLes posologies des aminosides sont variables en fonction de la gravit du tableau clinique, du terrain, de la bact rie identifi e ou suspect e, et de la dur e du traitement : gentamicine, tobramycine : 3 8 mg/kg/jour ; n tilmicine : 4 8 mg/kg/jour.

9 Amikacine : 15 30 mg/ toutes les situations s v res o il existe un risque d augmentation du Vd et/ou un risque d infection avec une souche ayant une CMI augment e, il faut utiliser les posologies les plus lev es, surtout en d but de g s, association des facteurs risquant d augmenter la toxicit r nale, infections peu s v res ou dues des bact ries dont les CMI aux aminosides sont basses : les posologies les moins lev es sont s p diatriquesLes posologies (mg/kg) chez le nourrisson et l enfant sont les m mes que chez l adulte et la dose unique journali re reste la r gle. Pour les nouveau-n s, en particulier les pr matur s, le changement rapide des processus physiologiques durant la vie f tale affecte les propri t s pharmacocin tiques des aminosides . Le volume de distribution varie en fonction du poids de naissance : plus ce dernier est faible, plus le volume de distribution est augment.

10 La clairance des aminosides augmente rapidement (parall lement la clairance de la cr atinine) en fonction de l ge gestationnel et de l ge postnatal ( ge post-conceptionnel). De ce fait, plus que la posologie unitaire, c est l espacement entre les doses qui varie dans les proportions les plus au point sur le bon usage des aminosides administr s par voie injectable : gentamicine, tobramycine, n tilmicine, amikacine IMPRIMERQUITTERP harmacodynamie (PD)Pharmaco cin tiqueObjectif pharmacocin tique/pharmacodynamique (Pk/Pd) Indications th rapeutiquesModalit s d administrationSch mas posologiquesDosages plasmatiquesTerrains particuliersS curit d emploiDur es de traitementDur es de traitementDans la grande majorit des situations, un aminoside peut tre arr t apr s 48 72 heures de traitement (correspondant g n ralement l obtention des r sultats de l antibiogramme).