Vieillissement cérébral ou maladie dégénérative

1 D apr s la conf rence de Yves AgidVieillissement c r bral ou maladie d g n rativeProfesseur m rite de neurologie la Piti Salp tri re (Paris), Yves Agid est membre de l Acad mie des sciences et membre du Comit Consultatif National d thique. Il est aussi le co- initiateur de l Institut du Cerveau et de la Moelle pini re (ICM).1 Le diagnostic d une maladie d g n rative est cliniquement difficileExiste-t-il une continuit entre le Vieillissement normal et une maladie neurod g n ra-tive ? Pour tenter de r pondre cette question, prenons deux cas pour exemples : Monsieur X a 85 ans. Il vit seul dans un petit apparte-ment Sarcelles au 9e tage. Il n y a pas d ascenseur. Depuis quatre ans, il a des difficul-t s de la marche, il tombe. Et il tombe tellement depuis deux ans qu il ne peut prati-quement pas sortir de chez lui. Il devient d prim parce qu il ne peut plus quitter cet appartement.

2 Puis il d c de, parce que ses voisins qui lui apportaient un peu de nour-riture et de l eau sont par-tis en vacances. Finalement Monsieur X est mort de faim et de soif ; Madame Y a 79 ans. Elle vit dans un appartement confor-table dans le 7e arrondisse-ment. Depuis six ans, elle a une perte de la m moire progressive. De temps en temps, elle est un peu d so-rient e puis elle devient irri-table, au point m me d tre agressive en particulier avec 76 Chimie et cerveauson entourage proche et notamment avec son mari. Et ce pauvre homme devient particuli rement d prim . Malheureusement, cette dame ne se rend pas compte de son tat et ne se rend pas compte que son mari est d prim .Le diagnostic de la maladie d Alzheimer dans chacun de ces cas n est pas vident. Par exemple, cet homme, s il ne sort plus, c est peut- tre aussi parce qu il perd la m moire et que personne ne le sait.

3 Une maladie d Alzheimer, ce ne sont pas seulement des troubles de m moire, et cette dame a peut- tre des troubles de m moire d une autre nature. Le Tableau 1 compare les r -sultats d autopsies de malades d ments et non d ments. Les malades d ments avaient t diagnostiqu s comme at-teints de maladie d Alzheimer. L autopsie r v le que ce n tait vrai que dans 60 70 % des cas. Chez les non d ments, en revanche, dans pr s d un tiers des cas, l autopsie r v le des signes de maladie d Alzhei-mer d butante. La constata-tion d anomalies vasculaires rend le diagnostic de maladie d Alzheimer difficile car elles sont souvent associ es. Quels sont les sympt mes qui permettent de diagnostiquer le Vieillissement c r bral nor-mal et pathologique ?Les sympt mes du vieillisse-ment normal sont r sum s dans le Tableau 2. Du point de vue intellectuel, des troubles de m moire, une diminu-tion de la flexibilit intellec-tuelle et un r tr cissement du champ de conscience apparaissent avec l ge.

4 Du point de vue motionnel, le sujet g devient d prim , un peu apathique. De plus, des troubles moteurs (surtout des troubles de la marche), des chutes, de l incontinence uri-naire apparaissent, et aussi de l ou e et de la vue. En bref, au cours du Vieillissement nor-mal, les ann es accumulent sans fin les d ficits cit s dans le Tableau sympt mes de la mala-die d Alzheimer sont r sum s dans le Tableau 3. La mala-die d Alzheimer se caract -rise aussi par une perte de m moire, surtout sur les faits r cents. La nuance, c est que le stockage mn sique est perturb et que les malades sont anosognosiques, c est- -dire qu ils ne s en rendent pas toujours bien compte. Des troubles motionnels (l anosodiaphorie) sont aussi pr sents, c est- -dire que Tableau 1 Diagnostic post-mortem dans le cerveau de patients atteints de maladie d Alzheimer et de sujets t mence64 %46 %Absence de d mence33 %33 %Tableau 2 Les sympt mes du Vieillissement c r bral de la m moireDiminution de la flexibilit intellectuelleR tr cissement du champ de conscience motionnelD pressionApathieMoteurTroubles de la marcheChutesAutresIncontinence urinaireSurdit C cit 77 Vieillissement c r bral ou maladie d g n rativeles gens perdent la m moire, mais ils sont indiff rents ces sympt mes.

5 Les patients font des d lires pauvres sur l entour sympt mes sont clas-siques mais il y a cependant trois risques d erreurs :1) un sujet g peut tre confus. La confusion est un dysfonctionnement global du cerveau. Cela est ob-serv chez des sujets g s qui prennent trop de m di-caments, et si on arr te le m dicament, tout rentre dans l ordre. Cela n a donc rien voir avec la d mence ;2) la d pression ( tat m -lancolique) peut mimer une maladie d Alzheimer s y m -prendre. Et il suffit de traiter le malade avec des m dica-ments pour faire dispara tre cette d pression ;3) l oubli b nin ne doit pas tre confondu avec les troubles organiques de la m moire, et sur ce plan, on peut faire de grosses faut donc tre tr s prudent : il peut tre tr s difficile de faire une diff rence entre des difficult s intellectuelles ou motionnelles chez une per-sonne g e et une maladie d Alzheimer d Les modifications c r brales dues au Vieillissement Examinons le Vieillissement du cerveau successivement sur le plan de la physiologie1, 1.

6 Physiologie : partie de la bio-logie qui tudie les fonctions et les propri t s des organes et des tissus des tres vivants (v g taux et animaux).de la biologie cellulaire et de l Vieillissement normal se traduit par une diminution du poids du cerveau d environ 2 % par d cennie. L IRM (Imagerie par R sonance Magn tique, voir le Chapitre de B. Mazoyer dans cet ouvrage Chimie et cer-veau, EDP Sciences, 2015) met en vidence cette volution normale sous le terme atro-phie cortico-sous-corticale. Mais il n y a aucun rapport entre la perte des fonctions intellectuelles et l atrophie du cerveau, et en moyenne, on perd tous 10 % du poids du cerveau entre 50 et 100 Le nombre de neurones dans le cerveau diminue-t-il avec l ge ? La perte neuronale due au Vieillissement est mod r e : la mort neuronale est tr s faible. Surtout, il y a des diff rences majeures entre les individus.

7 Quand elle est observ e l autopsie, elle est surtout due des maladies neuro-d g n ratives d butantes. 2. Histologie : sp cialit (m dicale ou biologique) qui tudie la struc-ture des tissus des tres vivants au 3 Les sympt mes de la maladie d de la m moireAnosognosie*Aphasie, agnosie, aprasie motionnelAnosodiaphorieD lireMoteurComportements r p titifs* L agnosognosie est un trouble neuropsychologique qui fait qu un patient atteint d une maladie ou d un handicap ne semble pas avoir conscience de sa et cerveauLa Figure 1 illustre un tra-vail qui consistait compter les neurones (sur du mat riel d autopsie) dans le m senc -phale de l homme, la partie haute du tronc c r bral3. On y trouve une structure appe-l e substance noire 4, qui est particuli rement d truite dans la maladie de dans cette structure on compte tous les neurones chez des sujets entre 40 et 100 ans, on n observe pas de perte neuronale significative due l ge (Figure 2).

8 On peut m me dire que les sujets qui avaient le maximum de neu-rones dans cette structure, pourtant tr s vuln rable, taient les sujets cente-naires ! Autrement dit, dans le Vieillissement normal, s il y a une perte neuronale, elle est extr mement faible si tant est qu elle existe m La structure des neurones change-t-elle au cours du Vieillissement normal ?Les neurones ne disparaissent pas avec l ge, mais ils ne sont pas en bonne forme. La Figure 3 montre un neurone du cortex c r bral, cortex p ri-amygdalien. Par rapport au sujet jeune, le sujet g a les dendrites5 comportant des 3. Tronc c r bral : partie de l enc -phale situ e sous le cerveau et continue avec la moelle pini Substance noire : partie du cer-veau qui doit son nom aux neuro-m lanines pr sentes et qui joue un r le dans la lib ration de Dendrite : prolongement du neu-rone recouvert d pines dendritiques ( l ments post-synaptiques) qui re- oivent le signal lectrique d autres neurones au niveau des tegmentale ventralesubstance noire pars compacta-v(SNpc-v)substance noire pars compacta-d(SNpc-d)substance grisep riaqueducaleA8 BCAF igure 1 Sch mas du Vieillissement du cerveau (m senc phale).

9 Sujets de contr le repr sentatifs g s de 44 ans (A), 70 ans (B) et 101 ans (C). Source : Damier et coll. (1993). Neurosciences, 52 de neurones positifs la TH ( 10 3)Nombre de neurones positifs la TH ( 10 3) ge du d c s (ann es)Figure 2 Variation du nombre de neurones dopaminergiques tyrosine hydroxylase TH+ immunor actives en fonction de l ge dans deux parties de la substance noire, SNpc-d (A) et SNpc-v (B).Source : d apr s Kubis et coll. (2000). Brain, 123 : c r bral ou maladie d g n rative pines en petit nombre et de petites tailles (Figure 3B), l image d un arbre en automne qui perd ses feuilles par rap-port l t ; les terminaisons des dendrites sont alt r es, et, avec le temps, les pines disparaissent (Figure 3C).Ainsi, quand on vieil-lit on ne perd pas, ou presque, de neurones. En revanche, les neurones perdent leurs terminai-sons nerveuses. Le Vieillissement entra ne une tr s grande baisse de la connectivit parce que les terminaisons nerveuses souffrent puis disparaissent.

10 Mais le tronc de l arbre, le corps cellulaire, reste en place. Le r le des cellules gliales (astrocytes) dans la plasticit neuronaleLa Figure 4 repr sente un neurone mort et un neurone vieillissant qui survit avec Figure 3 Repr sentation de neurones du cortex p ri-amygdalien chez un sujet jeune (A) et un sujet g (B). volution d une dendrite avec l ge : la dendrite perd peu peu ses petites pines (C).jeune g 25 mABCF igure 4 Repr sentation d un neurone mort, d un neurone qui survit (r ception d aff rences, prolif ration du mat riel dendritique) et d un astrocyte qui secr te des facteurs trophiques permettant la prolif ration du mat riel mortneurone survivantastrocyteprolif rationde mat riaudendritiqueapprovisionnementpar le syst mea rents cr tion de facteurstrophiques80 Chimie et cerveauses dendrites et son axone6, via lequel il re oit des influx nerveux. Au cours du vieillis-sement, une prolif ration du mat riel dendritique est obser-v e, qui finit par dispara tre.