ATEROSCLEROSIS Y SUS COMPLICACIONES. PROGRESION …

1 1 . ATEROSCLEROSIS Y SUS complicaciones . PROGRESION Y REGRESION DR. JOS FERNANDO GUADALAJARA BOO DIRECCI N DE ENSE ANZA DEL INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOG A IGNACIO CH VEZ MIEMBRO TITULAR DE LA ACADEMIA NACIONAL DE MEDICINA 2 ATEROSCLEROSIS DEFINICI N La ATEROSCLEROSIS es una enfermedad vascular de evoluci n cr nica, din mica y evolutiva que aparece por el concurso de tres factores principales: disfunci n endotelial, inflamaci n y trombosis. Se caracteriza por la oclusi n progresiva de las arterias por placas de ateroma que pueden llegar a producir insuficiencia arterial cr nica (angina de pecho, isquemia cerebral transitoria o angina mesent rica) o bien d ficit agudo de la circulaci n por trombosis oclusiva (infarto del miocardio, cerebral o mesent rica).

2 EL ENDOTELIO Y SU FUNCI N (figura 1) El endotelio constituye el revestimiento interna de la arteria y constituye la capa ntima de la pared arterial que se encuentra en contacto con la sangre; las plaquetas no interact an con el endotelio y por ello normalmente no hay trombosis intravascular(1, 2). El endotelio vascular es una estructura simple, ya que est constituida por una sola capa de c lulas que recubre el interior de las arterias. Sin embargo, las funciones de esta estructura son muy complejas y se requiere de su integridad para una funci n vascular normal. En efecto, las c lulas endoteliales son metab licamente activas y el concepto de que el endotelio constitu a solamente la frontera del contacto con la sangre circulante ya ha quedado atr s, debido a que son tantas y tan importantes sus funciones, que realmente se ha llegado a 3 considerar actualmente al endotelio como un rgano multifuncional.

3 En el Cuadro 1 se enumeran las funciones que realiza dicha estructura. Normalmente, el endotelio secreta sustancias vasodilatadoras, de las cuales la m s importante es el xido n trico (ON), pero tambi n secreta prostaglandinas (PGI2) y factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF)(3). Por otro lado, tambi n secreta sustancias vasoconstrictoras como la endotelina, y factor constrictor derivado del endotelio (EDCF)(1-3). El tono vascular depende del equilibrio entre ambos sistemas y la posibilidad que para responder a ellos tiene el m sculo liso vascular. Normalmente hay un predominio del sistema vasodilatador, el cual tambi n inhibe el crecimiento del m sculo liso; por el contrario, el sistema vasoconstrictor tambi n promueve la hiperplasia o hipertrofia del m sculo liso(3).

4 Normalmente el endotelio regula la vasomoci n, inhibe la actividad plaquetaria, mantiene el equilibrio entre trombosis y fibrinolisis y regula la actividad de las c lulas inflamatorias en la pared del vaso(1,2). Como se mencion , el principio mediador de estas funciones es el xido n trico. Esta sustancia se secreta en forma continua manteniendo el tono vasomotor, asimismo, al activar el inhibidor del factor nuclear Kappa B (4) se mantiene bloqueado el proceso de s ntesis y secreci n de citokinas inflamatorias. Por lo que la presencia del ON en el endotelio vascular es tambi n indispensable para mantener inhibida la inflamaci n evitando la agregaci n plaquetaria y la adhesi n de los leucocitos a la superficie endotelial. Normalmente el endotelio es una superficie no trombog nica a trav s de la producci n de xido n trico, activador tisular del plasmin geno y heparansulfatos(1 y 3).

5 4 Los procesos que agreden la estructura endotelial, pueden llegar a producir disfunci n del endotelio (2,3) a trav s de mediadores inflamatorios como las citocinas (4 y 5) o las endotoxinas producidas por algunas bacterias. Estos agresores pueden, a su vez, inducir la expresi n de potentes factores procoagulantes en el endotelio vascular, que no s lo promueven la coagulaci n intravascular, sino que tambi n alteran la permeabilidad endotelial y producen estimulaci n local de otras sustancias vasoactivas tales como el factor activador plaquetario(2). ESTR S OXIDATIVO (6) Normalmente en el proceso del metabolismo celular normal el ox geno sufre reducciones univalentes que generan aniones super xido (O2-) que se han denominado radicales de ox geno libres y normalmente sus concentraciones son despreciables.

6 Sin embargo, en condiciones patol gicas como hipertensi n arterial (7), aumento de las concentraciones plasm ticas de angiotensina II (8), tabaquismo (9, 10), resistencia a la insulina (11, 12), diabetes mellitus (13), hipercolesterolemia (14), se activa la oxidasa de la nicotinamida-adenina-nucleotidofosfato (OXIDASA DE NAD (P) H, la cual es la mayor productora de radicales super xido como ello peroxinitrito (OONO-); per xido de hidr geno (H2O2), radicales hidr xilo (OH-), radicales lip dicos, etc. y la presencia de estos radicales super xido inactivan al xido n trico (ON) lo que da origen a la disfunci n endotelial.(2,3) 5 DISFUNCI N ENDOTELIAL (figura 2)(2,3) El efecto de la hipercolesterolemia (14,15), al tabaquismo (9,10), el aumento de los niveles de angiotensina II (8), la obesidad (11,12), la hipertensi n arterial (7), la resistencia a la insulina (11,12), la diabetes mellitus (13), y la hiperhomocistinemia (16), factores de riesgo aterog nico (figura 2) se conjugan para activar a la oxidasa de la nicotinamida adenina-dinucleotido-fosfato (NAD (P) H) cuya potente acci n genera radicales de oxigeno libres, especialmente el peroxinitrito (00 NO-) y estas a su vez inactivan la sintetasa de oxido n trico (ONS) con lo cual decrece r pidamente la concentraci n de oxido n trico (ON) en el endotelio de concentraci n de oxido n trico (ON) en el endotelio vascular (6))

7 Y ello trae consigo un sinn mero de consecuencias moleculares que resultan delet reas para la funci n de las arterias; as , se favorece la expresi n de los proto-oncohenes C-fos y C-jun que promueven hipertrofia vascular y por ello lo tanto aumento de las resistencias vasculares, por otro lado, se activa el factor nuclear Kappa B (8) que a su vez promueve la expresi n de interleucinas 1 y 6, factor de necrosis tumular (TNf ), E-selectina, mol culas de adhesi n de los monocitos, factor quimiot ctico de los monocitos y prote na C reactiva (PCR) (17 y 18) citokinas con un potente efecto inflamatorio(19); asimismo, tambi n aparece la oxidaci n de las lipoprote nas de baja densidad (LdL), acci n con un enorme poder inflamatorio en el endotelio vascular; finalmente, la disfunci n endotelial tambi n favorece la expresi n de las metalomateinasas enzimas qua digieren la elastina y la col gena.

8 Todas estas acciones conducen a un intenso efecto inflamatorio del endotelio vascular que provocan su erosi n o ruptura y esta acci n es la culmina por un lado con la progresi n del proceso ateroscleroso que va ocluyendo paulativamente la 6 luz de las arterias o (en relaci n con la angina de pecho) y por otro favorece la ruptura del endotelio vascular que constituye la g nesis de los s ndromes isqu micos agudos (angina inestable o infarto del miocardio)(14,19). Lesi n endotelial Cuando por cualquier raz n (estr s de razonamiento, inflamaci n, sustancias proteol ticas, etc.) hay denudaci n del endotelio, las plaqueta se adhieren a la col gena contenido en la intima a trav s de sus receptores Ia/Ib a este fen meno se le denomina adhesi n plaquetaria (figura 3-A) en un intento de reparar la lesi n endotelial, lo cual es seguido de agregaci n plaquetaria o sea se forman conglomerados de plaquetas que se fijan a otras a trav s de redes de fibrina que se unen a los receptores IIb/IIIa de las plaquetas (figura 3-B).

9 De esta manera se forma el trombo blanco que repara la denundaci n endotelial. (Figura 3C) (20). En conclusi n cuando se presenta denudaci n endotelial la adhesi n y la agregaci n plaquetaria restauran la integridad del endotelio, cabe mencionar que en la lesi n endotelial juegan un papel primordial las c lulas progenitoras endoteliales que se movilizan r pidamente hacia el sitio lesionado (2 y 21). Para lograr su restauraci n. ATEROSCLEROSIS La falta de receptores hep ticos o su disminuci n por un lado, o la sobre saturaci n de estos por dietas altas en colesterol conducen a que el colesterol circulante en lugar de ir al h gado a cumplir sus funciones metab licas y estructurales (formaci n de hormonas, de enzimas construcci n de membranas o de tejidos, etc.)

10 Circulan en altas concentraciones a trav s del torrente circulatorio 7 y estas mol culas son las que penetran al subendotelio y se acumulan en dicho espacio(14). El sistema inmune reconoce a estas mol culas como un cuerpo extra o por lo que se produce el factor quimiot ctico de los monocitos que junto con la interleucina 1-B, atraen a los monocitos hacia el endotelio y ya cuando estos leucocitos ase encuentran en la superficie endotelial, el factor de adhesi n de los monocitos (ELAMS), les fija a dicha superficie y por fin a trav s del factor de migraci n de los monocitos (MCP) estos penetran el subendotelio y fagocitan a los esteres del colesterol acumulados en ese sitio y es as como se forman las c lulas espumosas (figura 4)(14). En las c lulas espumosas ocurre un proceso de oxidaci n de las LdL (lipoprote nas de baja densidad) proceso que causa un intenso proceso inflamatorio en el subendotelio (14 y 17), lo cual por un lado promueve la s ntesis de col gena, por otro la migraci n de c lulas de m sculo liso de la capa media de la pared vascular con el objeto de formar una capa fibrosa que aisl el proceso inflamatorio en el subendotelio y finalmente se activa l sistema inmune a trav s del cual hay migraci n de los linfocitos T hacia el proceso inflamatorio (figura 5) de esta manera se forma la placa de ateroma que queda constituida por el n cleo lip dico ( steres de colesterol y c lulas espumosas)