Incompatibilità tra farmaci e dispositivi per infusione …

1 IntroduzioneNella pratica clinica l efficacia della terapia pu esse-re condizionata da criticit presenti in momenti diversidel percorso terapeutico. Una delle fasi critiche rappre-sentata dalla somministrazione del farmaco al pazientee, pi in particolare, dalla corretta scelta dei dispositivimedici da utilizzare. In questo lavoro abbiamo valutatol appropriatezza nell uso di dispositivi per infusione en-dovenosa in funzione delle caratteristiche chimico-fisi-che di alcuni farmaci e della loro capacit di interagirecon il materiale costituente i dispositivi dispositivi per infusione sono costituiti da materialiplastici di varia natura che vengono scelti in base alle lo-ro propriet fisiche, meccaniche, chimiche e di biocom-patibilit (per esempio, mancata cessione di componentidurante l uso). Tra i materiali disponibili che rispondonoalle specifiche tecniche appena ricordate, i polivinilclo-ruri (PVC) sono quelli maggiormente utilizzati in virt della loro versatilit , leggerezza, resistenza e basso co-sto.

2 Il PVC presenta tuttavia caratteristiche intrinsechedi rigidit che ne precludono l impiego come tale per laproduzione di alcuni dispositivi infusionali. Per questoscopo viene quindi scelto un PVC ottenuto con l aggiun-Contributi professionaliIncompatibilit tra farmaci e dispositivi per infusionein polivinilcloruriMatilde Scaldaferri, Paolo Abrate, Carla Varola, Laura RocattiStruttura Complessa di Farmacia, ASL 9, Ivrea (TO)Riassunto: I dispositivi per infusione sono costituiti da materialiplastici di varia natura che vengono scelti in base alle loro pro-priet fisiche, meccaniche, chimiche e di biocompatibilit . Tra imateriali disponibili, i polivinilcloruri (PVC) sono quelli mag-giormente utilizzati in virt della loro versatilit , leggerezza, resi-stenza e basso costo. Al fine di migliorare le propriet tecnologi-che, il materiale viene spesso addizionato del plastificante dietile-silftalato (DEHP).

3 Alcuni tra i farmaci che vengono somministra-ti per via endovenosa sono in grado di interagire con i dispositiviin PVC utilizzati per l infusione . Tra i farmaci che vengono ad-sorbiti dal PVC abbiamo individuato la nitroglicerina, la carmu-stina e la clorpromazina: per i primi due farmaci la scheda tecnicariporta indicazioni concordanti con i risultati che emergono dallaletteratura, mentre per il terzo non vengono forniti dati al riguar-do. Pi numerosi sono, invece, i farmaci in grado di estrarre ilDEHP dal PVC. Tale capacit non direttamente dipendente dalprincipio attivo, ma correlata alla presenza nella formulazione dieccipienti di natura lipidica. Soltanto per tre dei farmaci conside-rati stata riscontrata una piena concordanza tra quanto dichiara-to dal produttore e la letteratura (paclitaxel, teniposide e ciclospo-rina).

4 Per gran parte dei farmaci effettivamente in grado di estrar-re il DEHP, la scheda tecnica non riporta alcuna indicazione inmerito, nonostante le evidenze in letteratura siano consolidate enumerose. Pi in particolare abbiamo analizzato i dati relativi aetoposide, propofol, emulsioni lipidiche e diazepam in soluzionelipidica. L ultimo passaggio della ricerca ha portato all individua-zione di dispositivi per infusione da utilizzare in alternativa aquelli in PVC: la valutazione delle specifiche riportate nelle sche-de tecniche e il confronto dei prezzi ci hanno condotto alla sceltadi una linea infusionale PVC-free .Parole chiave: polivinilcloruri, dietilesilftalato, : Drug incompatibility with polyvinylchloride devices are composed of many plastic materials,chosen according to their physical, mechanical and chemicalproperties, in addiction to biocompatibility.

5 Among available ma-terials, polyvinylchlorides (PVC) are the most used ones becauseof their versatility, lightness, resistance and low cost. PVC is oftenadded with the plasticiser diethylhexyl phthalate (DEHP) in orderto improve its technological characteristics. Some drugs adminis-tered by endovenous route can interact with PVC-made medicaldevices used for infusions. Three drugs that are adsorbed onPVC s surface have been individuated: nitro-glycerine, carmus-tine and chlorpromazine. The technical-sheets of the first and thesecond one, but not that of the third one, include any informationabout the adsorption, according to results emerging from litera-ture. There are instead several drugs that are able to extract DEHP from PVC infusional sets. This is not strictly related with the ac-tive molecule, but depends on the presence of lipidic excipient inthe formulation.

6 We found a warning about the phenomenon re-ported in literature in the technical sheet of only three drugs (pa-clitaxel, teniposide and cyclosporine). Most of the drugs techni-cal-sheets that are effectively capable of extracting DEHP fromPVC do not mention this dangerous property, in spite of solid andnumerous evidences found in literature. Particularly, we analyseddata about etoposide, propofol, lipidic emulsions and diazepam inlipidic emulsion. The final step of our work conduced to the indi-viduation of infusional devices that could be used alternatively toPVC ones: the evaluation of characteristics from technical-sheetand the comparison of prices led us to choose a PVC-free infu-sional words: polyvinylchlorides, diethylhexyl phtalate, SIFO 53, 3, 2007lungamento e regolatori di flusso, in materiali diversi esi sono raccolte informazioni riguardo la loro compatibi-lit con i farmaci studiati, ancora una volta attraverso lalettura delle schede nostro lavoro si focalizzato esclusivamente suifarmaci utilizzati all interno dell ASL 9 al fine di forni-re precise indicazioni agli operatori sanitari delle variestrutture, senza prendere in considerazione altre moleco-le potenzialmente in grado di interagire con i materialiplastici utilizzati per realizzare dispositivi medici per in-fusione letteratura consultata ha permesso di rilevare chenumerosi farmaci , anche di comune impiego, sono ingrado di interagire con i dispositivi per infusione inPVC.

7 Attraverso i due fondamentali meccanismi prece-dentemente ricordati. Sono state eseguite due ricerche nella banca dati Pub-Med: nella prima, inserendo le parole chiave PVC , sorption e drug , il motore di ricerca interno ha indi-viduato 27 articoli, di cui 4 pertinenti con l argomentodel nostro lavoro; nella seconda sono invece state utiliz-zate le parole chiave DEHP , PVC e drug , in que-sto caso la ricerca ha riportato 98 articoli, di cui 17 per-tinenti alla tematica dell estrazione del plastificante e ul-teriori 3 circa l adsorbimento di farmaci sul che vengono adsorbiti dal PVCTra i farmaci che vengono adsorbiti dal PVC la nostraattenzione si concentrata sulla nitroglicerina (variespecialit medicinali), sulla carmustina (Nitrumon ) esullaclorpromazina (Largactil ): per i primi due farma-ci la scheda tecnica riporta indicazioni concordanti con irisultati che emergono dalla letteratura, mentre per il ter-zo non vengono forniti dati al riguardo.

8 Per quanto ri-guarda la nitroglicerina, entrambe le fonti segnalano unsignificativo adsorbimento del farmaco (dal 40%all 80%) quando venga somministrato mediante disposi-tivi per infusione in PVC. Pi in dettaglio, la fissazioneda parte del materiale plastico dipende dalla concentra-zione della soluzione, dalla velocit di flusso e dalla lun-ghezza della linea infusionale; anche i filtri in linea pos-sono adsorbire la molecola, e il loro uso quindi da evi-tare15,16. stato inoltre dimostrato che la perdita di ni-troglicerina maggiore a basse velocit di infusione eche questa ammonta al 70% durante i primi trenta minu-ti di infusione , per poi scendere al 30% nelle successivesette quanto riguarda la carmustina, i dati della schedatecnica e della letteratura indicano che questa viene ad-sorbita dal PVC e da altri materiali plastici in misura di-rettamente proporzionale al tempo di contatto.

9 Quindida evitare la conservazione della soluzione in PVC e lasomministrazione mediante set in PVC (perdita del 10%ta, durante il processo di polimerizzazione, di plastifi-canti che consentono di migliorare le propriet tecnolo-giche, raggiungendo gradi diversi di flessibilit . Il prin-cipale plastificante impiegato nella lavorazione del PVC il dietilesilftalato (DEHP).Alcuni tra i farmaci che vengono somministrati pervia endovenosa sono in grado di interagire con i disposi-tivi in PVC utilizzati per l infusione attraverso due mec-canismi principali. In primo luogo possibile che il prin-cipio attivo sia adsorbito sulla superficie del materiale,riducendo, a volte drammaticamente, la dose effettiva-mente somministrata1-3. In seconda battuta, alcuni far-maci sono in grado di determinare la cessione del DEHP alla soluzione infusionale, estraendolo dal ultimo aspetto particolarmente critico, infatti lacapacit del DEHP e di altri ftalati di indurre la compar-sa di effetti tossici nell uomo stata oggetto di notevoledibattito nella comunit scientifica.)

10 La tossicit delDEHP negli animali da esperimento stata ampiamentedimostrata, evidenziando la comparsa di effetti cancero-geni e teratogeni, nonch di alterazioni epatiche ed en-docrine, soprattutto a carico dell apparato riproduttivo7-9,e la possibilit che gli stessi eventi si manifestino anchenell uomo suggerita da alcuni studi10-12. A livello mo-lecolare, si ritiene che, nel meccanismo di tossicit , siaimplicata l alterazione funzionale dei recettori Peroxiso-me Proliferator-Activated Receptors (PPARs).Sulla base di questi dati, la Commissione Europea habandito l uso del DEHPnei giocattoli e pi in generalenei prodotti realizzati in PVC e destinati all uso in am-bienti chiusi (decisione 1999/815 CE), mentre la statuni-tense FDA ne autorizza l uso in contenitori destinati aglialimenti solo quando sono a base non lipidica. La Far-macopea Ufficiale, inoltre, stabilisce che nella composi-zione di prodotti medicali destinati al contatto con liqui-di infusionali la quantit di PVC deve essere non infe-riore al 55%, mentre la quantit di DEHPnon deve su-perare il 40%.