Interacciones farmacocinéticas. Interacciones ...

1 Granada Farmac uticaN 5 enero / febrero 2007 Granada Farmac uticaFERRER MART N, , MART NEZ MAR N I., V LCHEZ IGLESIAS El acenocumarol, comercializado con el nombre de Sintrom , es el agente an-ticoagulante oral m s utilizado en Es-pa a desde hace m s de 20 a os. Se trata de un derivado cumar nico de estructura qu mica muy similar a la de warfarina (Aldocu-mar y Tedicumar ), que es el m s utilizado en los pa ses anglosajones, y con el que se han realizado la mayor parte de los estudios y en-sayos cl nicos. Ambos f rmacos presentan una estructura qu mica muy similar, por lo que la informaci n disponible para warfarina se hace extensiva al sticas especialesLos anticoagulantes orales presentan caracte-r sticas especiales, tales como: Un estrecho margen terap utico, con alto riesgo de hemorragia.

2 La existencia de una gran variabilidad indivi-dual en la respuesta de cada paciente a una dosis determinada. Esta variabilidad individual depende de la edad, del sexo, de las enfer-medades concomitantes y de los h bitos del paciente: disfunci n hep tica, estados hiper-metab licos (fi ebre, hipertiroidismo), alteraci n gastrointestinal (diarrea), dieta, actividad f sica, consumo de alcohol y tabaco, etc. Un alto potencial de interacci n con medica-mentos, e interferencias con la dieta. Los anticoagulantes orales sufren fuerte uni n a prote nas plasm ticas. Metabolizaci n intensa en el h gado; los me-tabolitos son inactivos.

3 Atraviesan la placenta y en madres lactantes, si se requiere terapia anticoagulante, es preferible el uso de heparina o warfarina s dica ya que s-tos f rmacos no se excretan en leche materna. Inicio de acci n no inmediato, tienen un periodo de latencia de 12-24 horas, debido al retraso hasta alcanzar concentraciones plasm ticas estables y al tiempo necesario hasta agotar factores de coagulaci n. Durante los primeros d as, puede haber efecto procoagulante, por eso, se utilizan como tratamiento concomitante heparinas de bajo peso molecular (HBPM)Determinaci n de la dosisEstas caracter sticas especiales hacen que sea necesaria la realizaci n de controles anal ticos para establecer las dosis en cada paciente, y realizar un control peri dico de la prueba anal tica que se realiza en el segui-miento del tratamiento anticoagulante es el llamado Tiempo de Protrombina (TP), cuyos re-sultados pueden variar al utilizarse como reac-tivos tromboplastinas de distinta procedencia y actividad.

4 Por este motivo, y por recomendaci n de la OMS, en la actualidad el resultado se ex-presa como Cociente Normalizado Internacional o INR (International Normalized Ratio), que es el cociente entre el TP del paciente y el TP control o est ndar, elevado a un par metro conocido como ndice de Sensibilidad Internacional (ISI).INR = (TP del paciente en segundos / TP standar normal en segundos) ISIEn la mayor a de las situaciones cl nicas, el valor recomendado del INR oscila entre 2 y 3, siendo algo mayor en pacientes portadores de pr tesis valvulares y en los que han sufrido las causas del cambio de INR se encuentran: Cambios en el tratamiento habitual global del paciente (inicio, fi n, dosis, pauta).

5 Olvido. Duplicar dosis. Infecciones. Diarrea. Consumo elevado de alcohol. Estr s, ayuno. Cambios estacionales (verano y primavera disminuye INR)Cuando el INR est bajo, se a ade al tratamiento una heparina de bajo peso molecular hasta que el valor permanezca estable dentro del gran n mero de medicamentos pueden dar lugar a Interacciones con los anticoagulantes orales, stas pueden clasifi carse seg n su me-canismo en: Interacciones farmacodin micas. Pue-den manifestarse como sinergismo o antagonis-mo de la acci n del anticoagulante, sin que se produzca modifi caci n de las concentraciones plasm ticas ni de los par metros farmacocin -ticos.

6 Dentro de este tipo se incluye el efecto antag nico que se produce por interacci n entre los anticoagulantes orales y los alimentos ricos en vitamina K, ya que la acci n farmacol gica del anticoagulante oral proviene de su capaci-dad para inhibir de forma reversible la acci n de la vitamina K necesaria para formar los factores de coagulaci n II, VII, IX y X. Este efecto no es inmediato, sino que puede demorarse de uno a tres d conocen algunos medicamentos capaces de alterar los niveles plasm ticos de vitamina K, entre los cuales fi guran algunos antibi ticos que pueden alterar la fl ora intestinal que sintetiza la vitamina K; esteroides anabolizantes; y, medica-mentos que afectan la funci n n es de tipo farmacodin mico la acci n sin rgica que se produce por interacci n entre los anticoagulantes orales y otros medicamen-tos que tambi n disminuyen la coagulaci n, como la heparina y los salicilatos.

7 Interacciones farmacocin ticas. Son con-secuencia de la alteraci n de los procesos de ab-sorci n, distribuci n, metabolismo y/o excreci n, y pueden dar lugar a la modifi caci n de los par -metros farmacocin ticos y de las concentraciones plasm ticas de los anticoagulantes ellas cabe destacar las causadas por desplazamiento de la uni n del acenocumarol a las prote nas plasm ticas (como ocurre con fl uoroquinolonas, difl unisal, clofi brato, etc.), y las que son consecuencia de la inhibici n o induc-ci n del sistema enzim tico responsable de su metabolismo. Las Interacciones suponen una de las principa-les causas de desestabilizaci n del tratamien-to anticoagulante; sin embargo, son pocos los f rmacos sobre los que est adecuadamente documentada la interacci n con los anticoagu-lantes orales, o su ausencia.

8 La mayor parte de la informaci n disponible sobre Interacciones de los anticoagulantes orales se refi ere a warfari-na. De forma general, dicha informaci n suele hacerse extensiva tanto al acenocumarol como a otros derivados cumar nicos probablemente con acierto, pero sin principio, y como precauci n, debe asu-mirse que, salvo que se haya demostrado lo contrario, todos los medicamentos pueden in-teraccionar en mayor o menor grado con los anticoagulantes orales. Dado que el resultado de la interacci n puede aumentar el riesgo de hemorragia al potenciarse el efecto anticoagu-lante (aumenta INR), o de tromboembolismo por disminuci n del mismo (disminuye INR), en pacientes sometidos a tratamiento anticoagu-lante deber an administrarse s lo los medica-mentos estrictamente necesarios, seleccionan-do aquellos de los que se cuenta con mayor experiencia cl nica.

9 Cuando sea necesario utili-zar un tratamiento adicional, su administraci n deber a iniciarse unos d as antes del siguiente control de coagulaci n, para poder valorar as su infl uencia sobre el tabla que acompa a el art culo incluye s lo aquellos medicamentos para los cuales se dispone de evidencias o comunicaciones espec fi cas en las que se ha descrito la exis-tencia o ausencia de interacci n con anticoa-gulantes orales. A FONDOA FONDO1011 Los anticoagulantes son los f rmacos citados con mayor frecuencia en cuanto a Interacciones medicamentosas, no s lo por su elevada prevalencia, sino por su importante significaci n cl RMACOSI nteracciones medicamentosas de los anticoagulantes oralesInteracciones.

10 Un gran n mero de medicamentos pueden dar lugar a Interacciones con los anticoagulantes 5 enero / febrero 2007A FONDOPOTENCIADORESINHIBIDORESNO INTERFERENCIAA ltiulcerosos- Cimetidina - Omeprazol- Sucralfato- Pantoprazol (Se considera alternativa al omeprazol)- Famotidina - Hidr xido de aluminio - Almagato - MagaldratoAnsiol ticos y antidepresivos- Hidrato de Cloral- Fluoxetina (con warfarina, s lo en casos raros)- Paroxetina (posible aumento del riesgo de hemorragia, vigilar)- Amitriptilina, Nortriptilina (Tambi n pueden causar dismi-nuci n, impredecible. Dif cil mantener una anticoagulaci n estable)- Barbit ricos - Glutetimida- Benzodiacepinas (clordiazep xido, diazepam, flurazepam, nitrazepam, triazolam)- Meprobamato- Mianserina (aunque se han descrito casos aislados)- Maprotilina- CitalopramAnticonvulsivantes- cido Valproico (algunos casos con warfarina))- Fenito na (Vigilar el INR y ajustar dosis)* - Barbit ricos: Fenobarbital, - Primidona - Carbamacepina - Fenito na*- Oxcarbazepina * La Fenito na puede inhibir y en algunos casos potenciar.