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1 147 Post U(2009) 147-1 52 Suiviettraitementd uneh mochromatoseObjectifsP dago giquesQuelle estlad finitiond une h mo- chromatose;Conna trelaclassificationdes h mochromatoses;Traiteretsavoirsurveilleru nmalade quiauneh m ochromatose:d finitio netclassificatio nD finitionL h mochromatosepeut tred finiecommeunesurchargechroniqueenferd origineg n ferpeutallerdusimpleexc stissulairesanscons quencescliniquesjusqu auxsituationsdesurchargemassive,suscepti blesd affecterdesorganestr sdiversetd l origineg n -tique,ellecorrespond une mutationoriginellequiest soitli eaug neHFE,soit,situationbeaucoupplus rare,nonli e ceg mochromatosedeType1[1]C estlaforme,deloin laplusfr -quente,d h estdue unemutationmajeuredug neHFElocalis surlebrascourtduchromosome6etappel eC282Y(nou-velle ).S agissantd unemaladier cessive,deuxmutationsC282Y,l unere uedup re,l autredelam re,sontrequisespourquelamaladiesed vel homozygotieC282 Yestuneconditionn cessairemaisnonsuffisantepourquesed ve-loppeunesurchargeen feretqu ila t r cemmentrapport queseulementune femmehomozygotesur100etunpeuplusd unquartdeshommeshomozygotesd veloppaientunexc sen ferpathologiquedurantleurvie[2].

2 H mochromatosedeType2[3,4]C estune pathologieraretouchantl adolescentoul adultedemoinsde30ans, galementappel eh mochro-matosejuv nileo estdue desmutationsdesg nesde l h mojuv line(chromosome1) oude l hepcidine(chromosome19) quicorrespondentrespectivementauxh mochromatosedeType3[5]Elle estexceptionnelle,mimantl h mo-chromatosedetype 1del adulte,maispouvantaussis estdue desmutationsdug ne dur cepteurde latransferrinedetype2(RTf2)(chromosome7) .H mochromatosedeType4[6]Moinsrarequelestyp es2et3,elleestenrapportavecdesmutationsd ug ne de laferroportine(chromosome2)etestaussiapp el e maladie de laferroportine .Seule h mochromatose transmissiondominante,ellepr -sentedeuxph notypes:i)laformelaplusfr quente(h mochromatose4A)secaract riseparunesurchargeen fermacrophagiqueavecfers riqueetsaturationde latransferrinenormaux(oubas);ii)l autreforme (h mochro-matose4B)auntableausuperposable l h mochromatosedetype ruloplasmin mie[7](ouhypoc ruloplasmin mie[8])h r ditaireEnrapportavecdesmutationsdug nede lac ruloplasmine(chromosome3),responsablesd uneinhibitiontotale delaproductionde laprot ineet/ououdesonactivit ferroxydase;cetteaffectionsetraduitparun esurchargeen ferassoci e unean mieet urchargesg n tiquesRarissimes,ellescorrespondent desentit sdedescriptionsoitanciennetelle quel atransferrin mieh r ditaire[9]soitr cente,telleslessurchargesparmutationdug neDMT1[10]oude laglutar doxine[11].

3 ClassificationphysiopathologiqueSil onconsid reles5principalesenti-t s,ellespeuvent treclass esen2grandsgroupesselon le m canismesous-tendantled veloppementdelasurchargeen consid rercarelleexpliquenombred aspectsde lapriseenchargediagnostiqueetth rapeu-tiquedesmaladesh mochromato-siques[1].Lad ficienceenhepcidineL hepcidine,essentiellementproduiteparle foie[12],estl hormoneprinci-pale der gulationdum tabolismedufer[13].Encasd h mochromatosedetype1,2ou3,lesmutationsenc ausesont l origined unecascaded v nementsmol culaires,utilisantenparticulierlavoieBMP (BoneMorphogeneticProtein)/SMAD)[14]abou tissant , , ( ), , esduFoie,InsermU-522,centreder f rencedess urchargesenferraresd orig ineg n tique,CHUP ontchaillou,F-35033 RennesE-mail:pi fr148 d fautde productionh patique[15]de l hepcidinequie nr sulteest l origined uneaugmentationde lasid r r mieestdue lafois unehyperabsorptionduod naleduferali-mentaireet unexc sdelib rationduferspl niquequiprovientdelad gradationphysiologiquedesglobu-lesrouges s nescentsdanslecadredel quencedecettehypersid r mieestl accumu-lation progressivedeferdanslesprin-cipauxparenc hymes(foie,pancr as,c ur)comptetenudel absencedem ca-nismesefficaces,chezl homme,d limi-nation dufervisc ralexc h mochromatosedetype4B(maladiede laferroportinedetypeB),lesmutatio nsencausepert urbentlafonctionder cepteurde l hepcidinequiestassur eparlaferroportine l ensuitunesituationd hepcidino-r sistancequi quivaut und ficit relatif enhep-cidine(l hepcidineplasmatiquen estpasdiminu edanssaconcentrationmaisdevientinefficac e)

4 Ensortequele ph notypedecetteaffectionmimeceluid esh mochromatosesparinsuf-fisancedeproductio nh patiquedel ficienceenferroportineElle estencausedans2typesdesur-chargesg n ,lesmutationsresponsablesalt rentl autrefonctionde laferroportine, savoirl ensuitun pi -geage dufer l int rieurdescellulesetune mochromatosedetype 4A(mala- die de laferroportinedetypeA).Sachantquelaferro portineestpar-ticuli rementexprim eauniveaudesmacrophages,lasurchargecellu lairetoucheprincipalementlesyst mer ticulo-endoth lial(macrophagesspl niquesetcellulesdeKupfferauniveauh patique).A(ouhypo)c ruloplasmin est responsabled une d ficienceenactivit ferroxydasequiassurel oxydationduferferreuxen ferferrique,pr ficienceserait sontour l origined une d gradationexces-sived elaferroportineentravantlasortiecellulai redufer[16].Suivietpriseenchargeth rapeutique[17,18]H mochromatosedetype1(li eaug neHFE)Lesmodalit spratiquesdepriseenchargedusujethomozygo tepourC282 Yont t pr cis esparlaHauteAutorit deSant (HAS) [19].

5 L originalit delad marcheaconsist enl ado ptio npr alable d uneclassificationde l expressionph no-typiquedel l absencedetouteexpressionclinico-biologiq ue,lestade 1 unesimpleaugmentationdutauxdesaturationd e latransferrine(Cs-Tf)(> 45 %,enfaitsouvent> 60%chezl hommeet 50%chezlafemme),lestade2 l augmentationconjointedestauxdesaturation de latransferrineetde fer-ritin mie(>300 g/Lchezl hommeet>200 g/Lchezlafemme) l apparitiondesignescliniques,lesquelspour lestade3affectentlaqualit devie (asth niechronique,impuissance,arthropathies)e tpourlestade 4compromettentlepronosticvital(cirrhosea veclerisquedecarcinomeh patocellulaire,diab teinsulino-d pendant,cardiomyopathie).Laprisee nchargedus ujethomozygotepourC282 Ysedoitd slorsd treadapt eaugraded expressionqu il pr effectuerchezlesujetC282Y/C282 Yen fonctiondus taded expressionph notypiqueAux stades0et1(absenced hyperferritin mie)Aucunexamenexploratoireparticuliern estrecommand ensuppl mentdel examencliniqueetdubilanmartial(CS-Tfetfe rritin mie) stades2,3et4 Enplusde l examencliniqueetdubilanmartial,lebiland oitseporteren4grandesdirections:i)Lef oie:tran-saminasesavecr alisationd une cho-graphieh patiquesih patom galiecliniqueet/ouhypertransaminas mie;ii)Lesgonades:chezl hommerecherchedesignescliniquesd hypo-gonadismeetcontr lede latestos-t ron mie;iii)L os,avec,encasdecofacteursd ost oporosetelsquehypogonadisme,m nopauseoucirrhose,r alisationd une ost odensi-tom trie.

6 Iv)Lec ur(notammentpourless tades3et4): onctiondesdonn esobtenues,lepatientseraorient versdesconsulta-tionssp cialis rappel quel erisquedecom plicatio nsvisc ralesetm taboliquesestparticuli rementpr -sentpourdestauxde ferritin mie 1000 noterquelaplacedelabiopsie h patique(PBH)nesesitueplus,depuisletestHF E,auniveaududiagnosticd h mochromatoseHFElui-m me(lequelest tablisurlaseuleconjonctiond unesurchargeen feretd une homozygotieC282Y)etquesonindicationprinc ipaledemeurelarecherched unecirrhosedontlamiseen videncemodifieralesmodalit tresuspect ed squ existentuneh patom galieet/ouunecytolyseet/ouune ferritin mie>1000 g/Ld autantqu existeraientdesfacteursdeco-morbidit (alcool,st ).Cettei ndicationde laPBH vis edeconnaissancedudegr defibrosedemeureelle-m me situerface d autresapprochesnoninvasivesdelafibroseh patiquetellesquelesmarqueurssanguinsdefi broseetl lastom trieh laplacedel IRMcommem thodedequantificatio ndirectedelachargeh patiqueenfer(gr ce unalgo- ),ellepourraitsesituer149 essentiellementlorsquelesmarqueurss riquesdechargeen fer,ettoutpar-ticuli rementlaferritin mie,risquentd tresurestim spardessituationsconfondantestellesquel alcoolismeoule dysm sdusuiviselonlestaded expressionde l homozygotiec282yAuStade0(Cs-Tfetferritin enor- maux):interrogatoire,examencli-niqueetbi lanmartials riquesontrecommand stousles3ans;Austade 1(simple l vationdu Cs-Tf):interrogatoire,examencli-niqueetb ilanmartials riqueannuels.

7 Aux stades2,3et4:cess tadesjus- tifiantlamiseenroutedessaign es,sereporterauxmodalit r,chaqueatteintevisc rale ventuelle(arthropathie,cirrhose,diab te,troublescardia-ques)f eral objetd unsuivipropreind pendantdeson rapeutiqueElle neconcerneraiciquel limina-tion de lasurchargeen ferelle-m me,letraitementsymptomatiquedescom-plica tionsvisc ralesdelamaladienecomportantpasdesp cificit .Lessaign esconstituentletraitementder f montr leurefficacit surlasurviedespatientsetlar gression(variable)decertainesdescomplica tionsassoci es viterl installationdecomplicationsirr versibles(e nd pendancetoutefoisdudegr d observance).Indicationsdutraitementd pl tifC est partirdustade2,soitlorsquelesujethomozyg otepourC282 Ypr -senteuneaugmentationdutauxdeferritin mie(>300 g/Lchezl hommeet 200 g/Lchezlafemme),qu ilyaitdessignescliniques(=stade3ou4) ounon(=stade2),quel indicationde lar alisationdesaign essetrouvepos ,ilconvientnatu-rellementdes assurerdel trepermanentes(toutepatho logiesu sceptible de menacerlasant dupatient l occasionde lasaign e,an miesid roblastiqueetautrean miecentralenoncarentielle,thalass miemajeure,cardiopathiess v resoud compens esnondues l h mochromatose)outemporaires(an mieparcarencemartiale<11g/dl,hypotensionart rielle-pressionart riellesystolique<100mmHg-,art riopathieoblit rantes v redesmembresinf rieurs,desant c dentsd isch mieaigu art rielled originethrombotiqued unmembreoud accidentvasculairec r bralr cent(<6mois),fr quencecardiaque<50ou>100battements/min,lagrossesse,unr seauveineuxtr sinsuffisantouinaccessible(membresup rieur))

8 ,lasurvenued une pathologieintercur-renteentra nantunealt rationdel tatg n spratiquesder alisationetdesuividessaign esVolumedessaign es:levolumede sang maximal pr leverrecom-mand varieaveclepoids(7ml/kg)sansd passer550mlparsaign treadapt latol -rancedupatient, son ge, son tatdesant ( notamment safonc-tioncardiaque).Fr quenceetdur edessaign es: Enphased induction(correspon-dant l liminationde l exc senfer),lafr quenceestenr gle heb-domadairemaisdoit treadapt e l importancedelasurchargeen feret latol rancedutraitement,lafr quencepouvantainsiallerde2 4saign e estfonctionde l atteintedel objectifquiestl obtentiond untauxdeferritin mie 50 entretien(correspondant l vi-tementdelareconstitutionde lasurcharge),ilest recommand d effectuerunesaign er guli re-menttousles2,3ou4mois( adapterenfonctiondespatients)afin de maintenirlaferritin miestable 50 e est th o-riquementillimit e,letraitementd pl tifnetraitantbiens rnulle-mentlapr dispositiong n tique lasurchargeen es peuvent trer alis esencentrehos-pitalier,dansunEtablisseme ntFran aisduSang,encabinetm ncharge domicile:i) peut trepropos eencasd loignementdupatientd unestructuredesoinshabilit eou lademandedecelui-ci,parexempleenvued uneam liorationattenduedeson observance.

9 Ii)estcontre-indiqu eencasd insuffisancecar-diaqueoudecardiopathied com-pens e,demauvais tatg n ral,d ant c dentsde malaises l occa-sion de pr l vementssanguinsayantn cessit l interventiond unm decin;iii)concerneessentielle-mentlaphas ed entretien;iv)p eut treaccept een phased inductionmaisuniquementapr squeles5premi ressaign esont t effec-tu esdansune desstructuresdesoinspr c dentes(carles ventuelsprobl mesdetol ranceg n ralesesituenthabituellementaud butdelamiseenroutedutraitementd pl tif);v)impliqueunesur-veillanceconstante parl IDEetlapossibilit d interventionrapided unm decin;v)doits accompa-gnerdel laborationd unprojetth rapeutique critentrelesdiff -rentspartenairesm dicauxetpara-m , labor parlaCNAM-TS,constitue cet gardunoutil pr dessaign chargedessaign esdanslecadred une hospitalisationde journ estplusautoris tr simportantquel estarifspratiqu spourunesaign esoientrevaloris setharmo-nis sauplannational,quelquesoitle lieudesar es:i)Auplande l efficacit :enphased induction,il150 est recommand quel econtr ledelaferritin miesoitmensuel(toutesles4saign es)jusqu l atteintedelabornesup rieuredelanormalit soit300 g/Lchezl hommeet200 ,uncontr lede laferritin mietoutesles2saign esestrecommand.

10 Enpratique,cescontr lessontr alis ssurlatubu-luree nd rivationde entretien,laferritin mieest contr lertoutesles2saign esquel quesoitl rance:cliniquement,une valuationestconseill ecomportantauminimumlav rificationde labonnetol rancede lasaign epr c dente,del absencedecontre-indicationspourune nouvellesaign eetuncontr lede lapressionart ,uneh moglobin mie<11g/dl doitconduire lasuspensiondessaign es:pourlaphased induc-tion,il n apas t obtenudeconsen-sus surlafr quenceoptimaledecontr lede l h moglobin mie(ilpeut tren anmoinspropos desecalquersurlafr quencedescontr lesdeferritin mie).Enp hased entretien,lecontr led h mo-globin miedoit trer alis aumaximumdansles8jourspr c -dantlasaign e(aumieux,pourleconfortdupatient,imm diate-mentavantlar alisationde lasaign e)Conseilg n tiqueSonticirappel eslesgrandeslignesdecetteprisee nchargetellesquerecommand esparl uneh mochromatoseg n -tiqueHFEa t d couvertechezunmalade,ilconvientdel informerper-sonnellementsurlamaladieetde luipr ciserlesavantagesetlesinconv -nientsd une d marchede d pistagepourlesmembresdesafamilleetdespro babilit spourchacund entreeuxd trehomozygoteoud recommand d informertouslesmembresdelafratrieduproba ntsurl opportunit d entrepren drelar ali -sationd examensbiologiques(mar-queursdufer)oug n tiques(testHFE).