Lechoixetle bon usage desanti-TNF - FMC-HGE

1 9 sations,permettaientunsevragedescortico desetunecicatrisationmu-queuseendoscopiq ue,etam lio-raientlaqualit devie desmalades,en plusd entra nerune miseenr missionde lamaladiequip ersistechezenvironuntiersdesmaladesapr sunand etraitement[2].LeCDP571,l tanercept(Enbrel )etl onerceptsontinefficacesdanslaMCetnesontp lusd velopp sdanscettei v l sefficacesdanslamala-die deCrohnluminale:inflixi-mab/R micade (d velopp parlasoci t debiotechnologieam ricaineCentocoretcommercialis enEuropeparScheringPlough),adalimu-mab/H umira (LaboratoireAbbott)etcertolizumabpegol/C imzia (LaboratoireUCB-Pharma)r sistanteautraitementm dicalconventionnel[3].Acejour,seull infliximabaclairementd montr sonefficacit danslamaladiedeCrohnfistuli-santeainsiqu edanslarectocoliteh morragique[4].

2 Infliximab,adalimumabetcertolizumab:quie stquoi?( )Parmi lestroisanti-TNFquio ntd montr leurefficacit danslamaladiedeCrohnluminale,c estLechoixetlebonusagedesanti-TNFl infliximabquia t lepremier treutilis aucousde infliximabest unanticorpsmono-clonalIgG1kchim riqueproduitselonlatechnologiedesADNreco mbinants,compos d unecha neconstantehumaine(75%de lamol cule)etder gionsvariablesmurines(25%de lamol cule).Ilneutralisel activit biologiqueduTNF- solubleettransmembranaireen le liantavecunehauteaffinit eten l emp chantdeselier sesr infliximabne neutralisetoutefoispasleTNF- (lympho-toxineb ta),unecytokinereli e quiutiliselesm mesr cepteursquel eTNF- .Lademi-vied liminationestde 8 9,5jours unedosed e3mg/kg,posologieutilis enotam-mentdanslapolyarthriterhuma-to de.

3 Desdosessup rieures(5 20mg/kg),lademi-vied liminationestd environ8,8 12, sune perfusion,lamol culerestepr -sentedansl organisme pendant2 3mois,avantd tred truite;c estlaraisonpourlaquelledesper-fusionstou tesles8semainessontr alis esentraitementd parvoie adalimumabest unanticorpsmono-clonal100% t produiteparlatechno-logied expressiondesphages Phagedisplay ,cequiapermisd ins rerdesr gionsvariablescom-pl tementhumainesdanslescha nesObjectifsp dagogiques Conna trelesdiff rentsanti-TNF; Conna treleursindicationsrespec-tives; Savoirquelbilanr aliseravantlamisesousanti-TNF; ,uner volutionth rapeutiquedanslesMICIL etumour-necrosisfactor(TNF)estunecytokin epro-inflammatoirejouantunr lecl danslapatho-g nie de lamaladiedeCrohn(MC)quiestcaract ris eparunph butdesann es1990,le d veloppementdesbioth rapies(outh rapiesbiologiquescibl es),aupremierrang desquellesfigurentlesmol culesanti-TNF,ar volutionn lapriseenchargedespatientsat-teintsde maladiesinflammatoireschroniquesintestin ales(MICI)ayantr sist autraitementm dicalstan-dard(cortico des,immunosuppres-seurs).

4 LepremierpatientsouffrantdeMCtrait paranti-TNF(inflixi-mab)l efuten 1995[1].Iladepuis t d montr quelesanti-TNFdimi-nuaientlerecours lachirurgie,r duisaientlenombred (Vand uvre-l s-Nancy)Tir s part:LaurentPeyrin-Biroulet-ServiceHGE-C HUB rabois,All e duMorvan-54511 Vand uvre-l viations:TNF:TumourNecrosisFactorMC:Mala die deCrohnMICI:MaladiesInflammatoiresChroni quesdel Intestinlecertolizumabquin induitpasd apoptoseest galementefficacechezcesmalades[6].D autresm canismesd actioncommeleblo-cage de lavoieCD40/CD40L[7],lacytotoxicit d pendantedesanti-corpsoulacytotoxicit d pendanteducompl mentont galement t d ,ilfautretenirquel esm canismesd actiondesanti-TNFrestentmalconnusetquece sontlesr sultatsissusdesessaiscliniques,plusquela connaissancem medecesmol cules,quiontd bouch efficacit del in-fliximabdanslarectocoliteh mor-ragique,unemaladieclassiquementconsi d r ede ph notypeTh2,enestlaparfaiteillustration[4] .

5 IndicationsaucoursdesMICI(TableauI)Huitl argesessaiscliniquesrandomi-s scontreplaceboontd bouch suruneAMMaucoursdesMICI:4pourlaMCluminal e(2pourl infli-ximabet2pourl adalimumab),2pourlaMCfistulisante(inflix i-mab)et2pourlarectocoliteh mor-ragique(infliximab).MaladiedeCrohnlu minaleChronologiquement,c estl inflixi-mabquia t lepremier fractaireentraitementd inductionavecuneperfusionuniquede5mg/kg etr -administrationdansles14semainessilessig nesetsympt mesr t1999 taitbas esurlesr sultatsdeTarganetal.[8].Danscetessaid in-ductionquiainclus108patientsavecunema ladiedeCrohnmod r e s v re,r fractaireautraitementm dicalstandard,33%desmalades taientenr missionclinique(d fi-nie parunscoreCrohn sDiseaseActivityIndex/CDAIinf rieur 150) lasemaine4apr sune perfusiond infliximab5mg/kgcontreseule-ment4%dansle groupeplacebo(P=0,005)[8].

6 L essaiACCENT1demaintiende lar missionainclus573patientsavecuneMCactive (220<CDAI<400)malgr untrai-tementm dicalcomprenantamino-lourdesetl g resdel pourleTNF- solublemaispaspourleTNF- (lympho-toxineb ta).Lademi-vieterminalemoyenneestde2sema inesetvariede 10 20joursselon les tudes;cesdonn esdepharmacocin tiqueexpliquentlesch mad adminis-trationavecdesinjectionssous-cut an (CDP870)estquant luiunfragmentFab (sansfragmentconstantd Ig)d Achuma-nis ( maisnonhumain),chimique-mentconjugu aupoly thyl negly-col (PEG,c est- -direPEGyl ).CettePEGylationpermetd allongersademi-vie 14 parvoiesous-cutan ecommel t qu al infliximabd en-tra neruneapoptosedeslympho-cytesetdesmonocy tesa t propos einitialementpourexpli-querson efficacit cliniquedanslaMCquiestcaract ris eentreautresparune diminutionde l apoptosedecertainslymphocytesTpr sentsdanslalaminapropria[5].

7 Toutefois,cem canismed actionqu il partageavecl adalimumabn estprobablementpasindispen-sable pourobserverune efficacit cliniqueaucoursde laMCpuisque10 Anticorpsmonoclonalchim riqueinfliximabAnticorpsmonoclonalhumain adalimumabFcIgG1 PEGPEGVLVHCH1 CkFragmentFab humanis PEGyl certolizumabR micade IsotypeIgG175%humainHumira IsotypeIgG1100%humainCimzia IsotypeIgG495%humainFigure1. Structuredes3anti-TNF(infliximab,adalimu mabetcertolizumabpegol)efficacesdanslama ladiedeCrohnr SUM DEL EFFICACIT ETDESAMMDES3 ANTI-TNF(INFLIXIMAB,ADALIMUMABETCERTOLIZ UMABPEGOL) AMMMol culeMCMCRCHMCMCRCH anti-TNFluminalefistulisanteluminalefist ulisanteInfliximab+++ouiouioui(R micade )Adalimumab++/-?ouinonnon(Humira )Certolizumab+??nonnonnonpegol(Cimzia )MC:maladiedeCrohn;RCH:rectocoliteh morragiquetraitementd adalimumab,unessaid induc-tionappel CLASSIC-Ietunessaid emaintiende lar missionintitul CHARM ontd montr quecettemol cule essaiCLASSIC-Iquiainclus299 patientsavecuneMCmod r e s v rer fractaireautrai-tementm dicalstandardmaisna fspourl infliximab,lessujets taientrandomis sen4groupes:adali-mumab40mg/20mg,80mg/40 mg,160mg/80mgouplacebo,avecdesinjections sous-cutan esauxse-maines0et2[10].

8 Alasemaine4,lestauxder missionclinique taientsignificativementsup rieursaupla-cebouniquementdanslegroupead alimumab160mg/80(36%vs12%sousplacebo,P=0 ,001)[10].Plusr cemment,l essaiCHARM demaintiende lar missionainclus854sujetsavecuneMCmod r e s v rer fractaireautraitementm -dicalstandard[11].Lespatientsrece-vaien tenouvertuntraitementd in-ductionparadalimumab80mgauxsemaines0e t2,puislessujetsr -pondeurs taientrandomis s lase-maine4en3groupes:placebo, ,lestauxder missionclinique(scoreCDAI<150) taientsignificative-mentplus lev sdanslesgroupesadalimumab(36-4 1%)quesouspla-cebo( 12%,P<0,001).Ilfautnoterquel efficacit del adalimumabnediff raitpasselon lerythmed admi-nistrationdesinjections(40mgtoutesl essemainesversus40mgtoutesles2semaines)[ 11].C estainsiqu en2008,l infliximabetl adalimumabsont indiqu sdanslamaladiedeCrohn luminaleactive,s v re,chezlespatientsquin ontpasr pondumalgr untraitementappropri etbienconduitparuncortico deet/ouunimmunosuppres-seurouchezlesquel scetraitementestcontre-indiqu oumaltol r.

9 Pourl infliximab,lesch mad admi-nistrationrecommand est untraite-mentd inductionparperfusionsde5mg/kgaux semaines0,2et6,etsalycil souantibiotiques,analoguesdespruines(aza thioprine,6-mer-captopurine)et/oum thotrexate[9].Touslesmaladesinclusontre uuneperfusiond infliximab5 ponsecli-nique(chutesduCDAId aumoins70pointsetde25% duscoretotalparrapport l entr edansl tude)2semainesapr scettepremi reper-fusion taientrandomis sen3bras:perfusionsauxsemaines2et6,puist outesles8semainesjusqu lasemaine46,deplacebo(n=110),infliximab5 mg/kg (n =113)ouin-fliximab10mg/kg(n =112).Lesdeuxobjectifsprincipauxdecette tude taientlaproportionde ma-ladesenr missionclinique lase-maine30etladur eavantd obser-verune perteder ponseparmi lesr pondeurs ladeuxi taientsuivisr guli re-mentjusqu de lasemaine14,lespatientsini-tialementr pondeurseten perteder ponse(n cessit parexempled instaurerunnouveautraitementpourmettre nouveaulamaladieenr missionclinique)pouvaientsoitreprendrel infliximab laposologiede 5mg/kg pourle groupeplacebosoitaugmenterladosed infliximabde 5mg/kg (pourpasserparexemplede 5 10mg/kg).

10 Aunan,lestauxder missionclinique taientsignifi-cativementplus lev ssousinflixi-mab5ou10mg/kg(35% )quesousplacebo(15%) parmi lesr pondeurs e m dianeavantperteder ponse tait gale-mentsignificativementpluscourtesous placebo(38semaines)quedanslesgroupesinfl iximab(> 54semaines).Parailleurs,troisfoisplusde ma-ladesontpuarr terleurtraitementparcortico dessousinfliximabquesousplacebo(P=0,004) ,etlaqualit devie mesur eparl IBDQ(pourInflammatoryBowelDiseaseQuestio nnaire) effi-cacit del infliximabne diff raitpasselon ladose(5ou10mg/kg)administr e[9].L infliximabaob-tenuuneAMMle 15 mai2003danslaMCactives v rer fractaire,enchezlessujetsr pondeurs cetrai-tementd induction,untraitementd entretienparperfusionde 5mg/kgtoutesles8semainesour -adminis-trationdansles14semainessilessi gnesetsympt mesr ,untraitementd entretienparperfusionsd infliximabsyst ma-tiquestoutesles8semainesdoit trepr f r autraitement pisodique(aussiappel au coupparcoup , lademande),cedernier tantmoinsefficaceentermesder ponsecliniqueetdecicatrisationendoscopiq uemaisaussiplusimmunog ne[12-14].