LA NORADRENALINA - SciELO

1 ARTICULO DE REVISION LA NORADRENALINA SU ROL EN LA DEPRESI N JORGE VARGAS* A partir de las investigaciones realizadas en los a os 60 y la respuesta al tratamiento con antidepresivos tric clicos se ha involucrado a la NORADRENALINA en la etiolog a del episodio depresivo mayor. La aparici n de los inhibidores selectivos de la recaptaci n de serotonina, con igual eficacia y menor incidencia de efectos secundarios que los antidepresivos tric clicos impuls y desarroll la etiolog a serotonin rgica en los trastornos afectivos. Investigaciones recientes y dise o de mol culas antidepresivas, como la reboxetina, consideradas inhibidoras selectivas de la recaptaci n de NORADRENALINA (NARI), han puesto nuevamente de relieve los aspectos noradren rgicos en la etiolog a y terap utica de los episodios depresivos.

2 El presente art culo revisa los aspectos biomoleculares, los modelos de investigaci n animal y la farmacodin mica de las nuevas mol culas antidepresivas de tipo noradren rgico. Palabras Claves: NORADRENALINA , depresi n, antidepresivos , reboxetina. NORADRENALINE ITS ROLE IN DEPRESSION From investigation in the 60's and therapeutic response to tricyclic antirepressants, naradrenaline has been involved in the etiology of major depressive episodes. Introduction of selective serotonin reuptake inhibitors, equally efficientbut with lesser incidence of secondary effects than tricyclics, favored serotoninergic etiology in the affective disorders. Recent investigations and synthesis of antidepressive molecules, such as reboxetine, selective noradrenaline reuptake inhibitors (NARI), newly emphasizes the role of noradrenaline in etiology and therapy of depressive episodes.

3 This paper reviews biomolecular aspects, animal investigation models and pharmacodynamics of noradrenergic antidepressive molecules. Key Words: Noradrenaline, Depression Disorder, Antidepres^ nts, Reboxetine. Jefe Departamento de Psiquiatr a. Fundaci n Universitaria de Ciencias de la Salud. Hospital San Jos , Bogot . Vicepresidente Federaci n Latinoamericana de Psiquiatr a Biol gica. Director Cient fico de la Asociaci n Colombiana contra la Depresi n y el P nico. E-mail: tellezjorge@ REVISTA COLOMBIANA DI PSIQUIATR A / VOL. XXIX / N" 1 / 2000 59 INTRODUCCI N Schildkraut, Bunney y Davis pos-tularon en 1965 la teor a que invo-caba el d ficit de NORADRENALINA como la causa de la enfermedad depresiva, trabajo que constituy el primer intento de explicaci n bio-l gica del s ndrome depresivo (1/2).

4 Con base en estos postulados se di-se el tratamiento farmacol gico con inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAOS) y los antidepre-sivos tric clicos, f rmacos que par-cialmente respaldaron la teor a no-radren rgica porque act an en forma simult nea sobre los receptores noradren rgicos, serotonin rgicos e histamin rgicos. La NORADRENALINA es un neurotrans-misor que se ha relacionado con la motivaci n, el estado de alerta y vigilia, el nivel de conciencia, la percepci n de los impulsos sensitivos, la regulaci n del sue o, del apetito y de la conducta sexual y la neu-romodulaci n de los mecanismos de recompensa, aprendizaje y memoria, funciones que con frecuencia se encuentran alteradas en el paciente deprimido.

5 A excepci n de la vigilancia, las dem s funciones involucran la acci n conjunta de la NORADRENALINA y otro neurotransmi-sor (Figura 1). La disminuci n en la concentraci n de NORADRENALINA encontrada en los pacientes con trastornos de la con-ducta alimentaria parece ser la res-ponsable de la hipotensi n arterial, la bradicardia, la hipotermia y la depresi n que se observa en este grupo' ,(3) ASPECTOS NEUROANAT MICOS Las neuronas noradren rgicas est n localizadas en el locus ceruleus, La etiolog a de los cuadros afectivos es polig nica y multifactorial e involucra la acci n de varios neurotrasmisores. En la figura se incluyen las funciones cognoscitivas y afectivas moduladas por NORADRENALINA , serotonina y dopamina.

6 RKVLSTA COLOMBIANA DL! PSIQUIATR A / VOL XXIX / N I / 2000 TELLEZ JORGE sueno humor emoci nciones coonoscrtivas motivaci n Figura 1 60 situado en el piso del cuarto ven-tr culo, y en el rea tegmental lateral y desde all proyectan sus co-nexiones al t lamo, la am gdala, el hipocampo, el hipot lamo y la cor-teza cerebral (neocortex). El locus ceruleus juega un papel preponde-rante en las respuestas de adapta-ci n y vigilancia preparando al in-dividuo para la lucha o la huida, co-ordinando las respuestas al estr s y al miedo (Figura 2). El locus ceruleus act a como un sis-tema f sico que mantiene el estado de vigilia y prepara al animal o al individuo para luchar o huir.

7 Este sistema puede desincronizarse y originar alteraciones a nivel simp -tico central y perif rico, disfunci n que constituir a las bases neuroana-t mica y neurof siol gica de los trastornos psiqui tricos relacionados con el estr s, como la depresi n mayor o el trastorno de estr s post-traum tico. Con la edad disminuyen el n mero de las c lulas del locus ceruleus, los receptores y la producci n de NORADRENALINA . El rea tegmental integra las fun-ciones auton micas a trav s de las neuronas pre-ganglionares sin pti-cas y los n cleos del tracto solitario y el motor dorsal del vago.

8 Su activaci n produce bradicardia e hipotensi n arterial. La hormona liberadora de cortico-tropina (CRH) act a como un neu-rotransmisor sobre las neuronas del locus ceruleus, estimulando la producci n de NORADRENALINA , la cual por un mecanismo de retroalimen-taci n inhibe la CRH. V as noradren gicas del cerebro humano. El hipot lamo secreta la hormona liberadora de corticotropina (CRH) la cual estimula la producci n de NORADRENALINA en el locus ceruleus, cuyas neuronas est n conectadas con el neocortex, el t lamo, el sistema Ifmbico, el hipot lamo, el cerebelo y la medula espinal.

9 Parece existir una mecanismo de retraolimentaci n negativa entre los niveles de CRH y NORADRENALINA que se altera en el estr s cr nico y en la depresi n. RHVISTA COLOMBIANA DE PSIQUIATR A / VOL XXIX / K 1 / 2000 NORADRENALINA Y DEPRESI NFigura 2 61 METABOLISMO DE LA NORADRENALINA La NORADRENALINA es sintetizada a partir del amino cido fen alanina, el cual por acci n de la fenilalanina hidrox asa y el cofactor pteridina es convertido en tirosina, que por acci n de la tirosina hidrox asa y la presencia del ion ferroso, de ox -geno y del cofactor tetrahidropte-ridina, es trasformada en dopa. La dopa sufre p rdida de un tomo de carbono, por acci n de la dopa decarboxilasa y es trasformada en dopamina, que por acci n de la dopamina beta hidrox asa en presencia de cobre, ox geno y fos-fato asc rbico es convertida en la NORADRENALINA (Figura 3).

10 El metabolismo de la NORADRENALINA sigue tres v as. Una parte es tras-formada en normetanefrina, que por acci n de catecol-orto-met -trasferasa (COMT) es convertida en el cido 3-hidroxi-4-metoxi-mand -lico. Otra porci n es trasformada en cido 3-4 dihidroximand lico, que por acci n de la monoamino oxida-sa (MAO) es convertido en cido 3-hidroxi-4-metoxi mand lico, y otra es trasformada en 3,4 dihidroxi-fe-n -glicol que por acci n de la MAO es metabolizado a 3-hidroxi 4-me-toxi-fen glicol (HMPG) el metabo-lito m s importante de la noradre-nalina(4). A partir del estudio pionero de Maas(5) diferentes investigadores REVISTA COLOMBIANA DH PSIQUIATR A / YOL XXIX N I 2000 TELLEZ JORGE 62 han utilizado los niveles s ricos o urinarios del HMPG corno un mar-cador biol gico de la actividad no-radren rgica y un predictor de la respuesta antidepresiva.