Lesmanifestations extra-hépatiques aucours de …

1 Les manifestations extra-h patiques au cours de l'infection par le virus de l'h patite C. Objectifs p dagogiques complexes immuns circulants qui pr - Conna tre les manifestations tablies cipitent froid et se re-solubilisent au P. CACOUB. r chauffement. Elles sont d finies par (Paris). ou suspect es ; leur typage immunochimique selon la Conna tre les modalit s de sur- classification de Brouet : type I (immu- veillance et de prise en charge. noglobulines monoclonales), type II. (immunoglobuline monoclonale asso- ci e des immunoglobulines polyclo- Physiopathologie Introduction nales) et type III (immunoglobulines Avec pr s de dix-huit ans de recul et un polyclonales). Seules les CM de type II Plusieurs facteurs pid miologiques, nombre tr s important de publications, (20-65 %) et III (35-80 %) sont asso- cliniques et biologiques sont fortement les manifestations extra h patiques de ci es l'infection par le VHC [1].

2 Associ s la production d'une CM : le l'infection par le virus de l'h patite C De tr s nombreuses tudes m thodo- sexe f minin, une consommation d'al- (VHC) sont mieux connues, leurs liens logiquement rigoureuses, prospectives, cool sup rieure 50 g/jour, un g no- de causalit souvent d montr s, et leur incluant de grandes s ries de patients, type 2 ou 3, une fibrose h patique prise en charge th rapeutique mieux non co-infect s par le VHB ou le VIH, extensive, la pr sence d'une st atose codifi e. Cet article aborde les diff - et avec recherche d'ARN viral dans le [10]. Le caract re symptomatique de rentes manifestations extra h patiques s rum et/ou dans le cryopr cipit , ont la CM (vascularite) est significative- li es au VHC (Tableau 1), et leurs prin- d montr les liens troits entre CM et ment associ l' ge avanc , une plus cipales modalit s th rapeutiques.

3 VHC [2-5]. D'un c t , 55 95 % des longue dur e d'infection, et surtout patients avec une CM symptomatique aux caract ristiques de la CM (type II, pr sentent des anticorps anti-VHC dans isotype IgM kappa, taux s riques Les cryoglobulin mies leur s rum, et la grande majorit lev s) [10]. d'entre eux poss de de l'ARN viral dans Tous les acteurs du syst me immu- mixtes nitaire semblent impliqu s dans la le s rum et dans le cryopr cipit . La production d'une cryoglobulin mie R ciproquement, le suivi prospectif de physiopathologie complexe des vas- mixte (CM) repr sente la plus fr quente cohortes de patients infect s par le cularites cryoglobulin miques-VHC : des manifestations extra h patiques VHC a montr la pr sence d'une CM immunit humorale, immunit cellu- associ es au VHC. Les CM sont des chez 36 55 % [5-9].

4 Laire B et T. L'immunit humorale est l'origine de la production d'anticorps anti-VHC et Tir s part : Patrice Cacoub, Service de M decine Interne. H pital La Piti -Salp tri re, 83, d'IgM activit facteur rhumato de Boulevard de l'H pital, 75651 Cedex 13 Paris. (IgM-FR), associ s au sein du complexe 181.. TABLEAU I patients VHC+ cryoglobulin miques MANIFESTATIONS EXTRA-H PATIQUES ASSOCI ES L'INFECTION PAR LE VIRUS. DE L'H PATITE C (VHC), AVEC LEUR PR VALENCE (%) versus 16 37 % des patients VHC+. AU SEIN DE POPULATIONS INFECT ES non cryoglobulin miques, et 0 3 %. des h patopathies chroniques non VHC. 1. Atteintes extra-h patiques li es au VHC [15, 16]. Les taux s riques de BLyS (B. Cryoglobulin mies mixtes [36-55 %] Lymphocyte Stimulator), cytokine Neuropathie p riph riques [9-45 %]. majeure de la prolif ration, la diff - N phropathies glom rulaires membrano-prolif ratives [4-6 %].

5 Fatigue [35-67 %] rentiation et la production d'immu- Arthralgies-myalgies [23-35 %] noglobulines des lymphocytes B dont Syndromes secs [9-67 %] les m canismes d'action passent par Production d'auto-anticorps : antinucl aires [17-41 %], anti-cardiolipine [3-44 %], anti- l'expression de Bcl-2, sont augment s muscle lisse [9-40 %], anti-thyroglobuline [8-13 %], anti-LKM1 [3-6 %]. Vascularites syst miques de type p riart rite noueuse [1-2 %] chez les patients MC [17]. Lymphoprolif rations malignes [0-39 %] L'immunit cellulaire lymphocytaire T. Prurit [15-20 %]. semble jouer un r le particuli rement Thrombop nies auto-immunes [10 %]. Porphyries cutan es tardives [1-5 %] important dans les l sions tissulaires Diab te sucr [14-33 %] (nerveuses, cutan es) induites par la vascularite cryoglobulin mique-VHC : 2.

6 Atteintes extra-h patiques dont l'association au VHC parait fortuite Leucoenc phalite multifocale progressive infiltrat cellulaire T dans les l sions ;. Ulc re corn en de Mooren d ficit quantitatif en lymphocyte T. Polyradiculon vrite chronique r gulateur (CD4+, CD25+) [18] ; aug- Eryth me noueux mentation de certaines mol cules pro- Fibrose pulmonaire inflammatoires (TNF alpha) dans le 1. Atteintes extra-h patiques induites par l'Interf ron sang et dans les l sions tissulaires ner- Sarcoidose veuses ; augmentation de la produc- Lichen tion par les h patocytes des cytokines Psoriasis TH1 (TNF alpha, Interf ron gamma, Vascularite cutan e Dysthyroidie Interleukine 2) et diminution de la pro- Thrombop nie auto-immune duction des cytokines TH2 (IL4, IL10). [19-21] ; hyperexpression g nique et prot ique intra-tissulaire de metal- loprot ases (MMP-1, MMP-7, MMP-9), immun que forme la cryoglobuline d'enveloppe E2 ou la prot ine NS3 du de cytokines pro-inflammatoires des lipoprot ines de faible densit (LDL) VHC [12, 13].

7 Le VHC, virus h pato- (interleukin-1beta) et de prot ines et des virions encapsid s haut titre trope et lymphotrope, peut se r pli- du stress oxydatif (MT1H, endothelial (20 1 000 fois plus lev e que dans quer au sein des lymphocytes B. Il cell nitric oxide synthase 3, Hsp70, le s rum) [3, 5]. interagit avec le lymphocyte B via l'en- Hsp90) [19-21]. Le syst me HLA, dont certains haplo- gagement de la gpE2 avec le r cepteur Le r le du virus C via le syst me immu- types semblent favoriser la pr senta- CD81 exprim par les lymphocytes B nitaire semble clair. En revanche, un tion antig nique du VHC aux cellules et consid r comme un des r cepteurs r le direct du VHC lui-m me est plus immunocomp tentes, le DR11 expo- du VHC [14]. Cette interaction aurait douteux : pas de lien d montr avec sant au risque alors que le DR7 est plu- comme cons quence l'abaissement du le g notype ou la charge virale ; pr - t t protecteur du d veloppement d'une seuil d'activation antig nique et une sence d'ARN du VHC au sein de cer- vascularite CM [11].

8 Augmentation de la prolif ration lym- taines l sions nerveuses mais sans brin L'immunit cellulaire lymphocytaire B phocytaire B. Certaines populations n gatif et donc sans r plication in situ est impliqu e dans la production des lymphocytaires B oligo ou monoclo- d montr e [10]. anticorps (anti-VHC, IgM-FR), la nales disparaissent chez les patients coop ration lymphocyte B-lympho- ayant gu ri sous traitement antiviral, alors que d'autres clones B peuvent Les manifestations cliniques cyte T et probablement un r le direct dans les l sions de glom rulon phrite. appara tre distance de la clearance Il ne faut pas confondre l'anomalie La CM de type II est caract ris e par virale, sugg rant une autonomisation biologique (positivit de la recherche une prolif ration oligoclonale ou secondaire qui pourra faire le lit d'une de cryoglobuline) avec les manifes- monoclonale de lymphocytes B dans lymphoprolif ration maligne [15, 16].

9 Tations cliniques de vascularite le foie et la moelle osseuse, le plus sou- Certains m canismes font intervenir cryoglobulin mique. La majorit des vent secr tant une IgM-FR. Cette pro- des mutations chromosomiques, en patients ayant une CM restent clini- lif ration de lymphocytes B serait li e particulier la translocation t (14,18), quement asymptomatiques, mais un une pression de s lection favoris e qui favorise la surexpression du fac- quart peut pr senter des sympt mes par la stimulation antig nique chro- teur anti-apoptique et pro-prolif ratif dont le substratum anatomique est une nique, notamment la glycoprot ine Bcl-2, retrouv e chez 71 86 % des vascularite des petits vaisseaux (art - 182.. rioles, capillaires, veinules). Le syn- 50 80 % des patients [22, 23]. Une profil TH1 [21]. Rarement, les CM.

10 Drome de cryoglobulin mie mixte est arthrite vraie ou une atteinte du rachis associ es au VHC peuvent se compli- historiquement caract ris par la triade sont beaucoup plus rares. A la phase quer d'autres types de neuropathies clinique purpura-arthralgies-asth nie initiale d'une polyarthrite rhumato de, p riph riques, telles que des polyradi- (anciennement appel syndrome de des difficult s diagnostiques peuvent culon vrites [26, 29]. cryoglobulin mie mixte essentielle). se poser devant un tableau de polyar- L'atteinte du syst me neurologique De nombreuses autres atteintes visc - thrite des grosses articulations, bila- central est r v l e par un tableau d'en- rales peuvent survenir, touchant en t rale et sym trique, non encore ro- c phalopathie, de convulsions, de vas- particulier le syst me nerveux p ri- sive, avec pr sence d'un facteur cularite c r brale avec infarctus c r - ph rique (polyneuropathie sensiti- rhumato de.)