Dépistage de l’hémochromatose - FMC-HGE

1 D pistage de l h mochromatoseP. SOGNI (Paris) Tir s part : Philippe Sogni Service d H pato-gastroent rologie, H pital Cochin et Facult de M decine Cochin Port-Royal (Paris V).Introduction L h mochromatose est une maladie autosomale r cessive caract ris e par une augmentation de l absorption intestinale de fer et son accumulation dans le foie, le pancr as, le c ur, les articulations et les gonades notamment. Sans traitement, l h mochromatose est responsable d une surmortalit li e au risque de survenue de carcinome h pato-cellulaire, des autres complications de la cirrhose, des complications du diab te et de cardiomyopathie. En 1996, le g ne HFE a t cartographi sur le bras court du chromosome 6 [1] et 2 variants all liques (C282Y et H63D) ont t trouv s comme significativement associ s au ph notype h mochromatose. La combinaison C282Y/C282Y (homozygote C282Y) repr sente la combinaison la plus fr quemment retrouv e chez les malades atteints d h mochromatose (75 100% des malades).

2 Actuellement, l h mochromatose fait l objet d un d pistage cibl individuel destin soit des patients symptomatiques avec des manifestations cliniques ou biologiques soit des patients asymptomatiques dans le cadre d une enqu te familiale d un patient atteint d h mochromatose [2]. Cependant, tant donn la fr quence et la gravit potentielle de l h mochromatose ainsi que des possibilit s de diagnostic g notypique et de traitement pr coce, se pose la question de la mise en place d un d pistage syst matique g n ralis de cette pathologie. D pistage de l h mochromatose chez les apparent s (tableau I) Le d pistage des apparent s est efficace et doit tre syst matiquement propos tous les apparent s au 1er degr d un patient C282Y +/+ (probant). Une tude fran aise r alis e en Bretagne [3] a montr que le d pistage des apparent s au 1er degr permettait de mettre en vidence 13% d homozygotes d pist s par typage HLA et confirm s dans plus de 8 fois sur 10 par g notypage.

3 En raison du caract re r cessif de cette affection, le d pistage tait surtout efficace chez les collat raux o environ 1/4 taient homozygotes [3]. Logiquement, il est retrouv un risque plus lev de manifestations cliniques graves chez les fr res et s urs de patients atteints d h mochromatose par rapport aux fr res et s urs de leur pouse [4]. Chez les descendants, bien que la fr quence des homozygotes soit inf rieure, le d pistage permettait de retrouver environ 5% d homozygotes [3]. Il a t montr dans ce cas particulier, que le d pistage syst matique des descendants restait co t-efficace [5]. En cas de descendants jeunes (mineures), chez qui le risque de surcharge en fer est faible, il est possible de proposer un g notypage l pouse d un patient homozygote C282Y +/+ plut t que de d pister les enfants, permettant d valuer plus pr cis ment le risque de ces enfants [6].

4 Le d pistage des apparent s a t facilit sur le plan pratique par la d couverte de la mutation majeure C282Y et de la mutation mineure H63D. Le premier postulat est que seuls les homozygotes C282Y +/+ (et moindre degr les h t rozygotes composites C282Y/H63D et les homozygotes H63D +/+) sont risque de d velopper une surcharge clinique en fer. Le second postulat est que les sujets porteurs de la mutation l tat h t rozygotes C282Y +/ ou H63D +/ , tr s fr quents dans la population g n rale, n expriment pas cliniquement de surcharge en fer, en l absence d autres facteurs de risque. En cas de diagnostic chez un patient d une h mochromatose C282Y +/+, celui-ci devra tre clairement inform des risques chez ses parents au 1er degr et devra tre encourag pr venir ses apparent s qu ils doivent prendre un avis m dical pour r aliser un test de d pistage g n tique apr s information individuelle.

5 Ce type de d marche se heurte des difficult s pratiques comme l clatement des familles ou la d marche volontaire qui doit tre effectu e par le patient et chacun de ses apparent s. D pistage syst matique dans des populations suivies pour une pathologie extra-h patique En dehors du diagnostic d h mochromatose en cas de sympt mes cliniques ou biologiques vocateurs, un d pistage syst matique de cette pathologie pourrait s envisager au sein de populations suivies pour une pathologie extra-h patique entrant dans le spectre clinique possible de l h mochromatose. Deux pathologies notamment ont fait l objet d tudes de d pistage, les atteintes rhumatologiques et le diab te. D pistage de l h mochromatose et manifestations articulaires Les manifestations articulaires sont fr quentes, pouvant toucher 3 malades sur 4 et pr coces au cours de l h mochromatose.

6 Elles peuvent donc tre r v latrices de la maladie et survenir pour des surcharges en fer faibles. Le d lai entre le d but des manifestations articulaires et le diagnostic d h mochromatose peut tre important. L atteinte la plus caract ristique est l arthrite chronique des 2e et 3e articulations m tacarpo-phalangiennes [7, 8]. D autres articulations peuvent galement tre atteintes (poignet, pouce,..). Des tableaux cliniques de pseudo-gouttes ou de chondro-calcinoses avec atteinte radiologique font galement partie des manifestations associ es [7, 8]. Si les manifestations articulaires n entra nent pas de surmortalit , il a t montr qu elles taient le principal facteur d alt ration de la qualit de vie chez les patients atteints d une h mochromatose [9]. Le d pistage syst matique d h mochromatose en cas d arthrite inflammatoire chronique semble peu efficace [10].

7 En revanche, le d pistage au sein d une population pr cis ment ph notyp e (chondrocalcinose radiologique ou pseudo-goutte) a retrouv un risque relatif de pr sence de la mutation C282Y l tat homozygote 3,4 fois plus lev que le chiffre attendu dans une population de r f rence essentiellement d origine de l Europe du Nord et de l Ouest [11]. La sensibilisation des m decins g n ralistes et des rhumatologues face aux manifestations articulaires et la recherche syst matique d une surcharge en fer en cas de chondrocalcinose semblent 2 axes d action qui pourraient permettre le d pistage de formes pr coces d h mochromatose. D pistage de l h mochromatose et diab te (tableau II) Le diab te est une complication tardive de l h mochromatose, rencontr au moment du diagnostic dans 20 50% des cas d h mochromatose clinique [12-16].

8 La survie des patients atteints d h mochromatose est plus faible en cas de diab te alors qu elle rejoint la survie de la population g n rale en l absence de diab te [13]. La question du d pistage syst matique de l h mochromatose chez des patients suivis pour un diab te a donc t pos e. Au cours du diab te de type 2, les donn es de la litt rature sont discordantes, retrouvant une pr valence plus lev e [17 19] ou non [20 23] des mutations C282Y ou H63D par rapport une population non diab tique. Des facteurs de confusion entre une surcharge en fer mod r e et une intol rance aux hydrates de carbone associ e un syndrome dysm tabolique en sont probablement la cause. Le diab te au cours de l h mochromatose appara t comme la cons quence d une diminution de s cr tion d insuline par atteinte des cellules des lots de Langerhans et un degr variable d insulino-r sistance due la maladie h patique.

9 Il appara t donc plus pertinent, comme dans une tude danoise r cente [24], de rechercher syst matiquement une h mochromatose chez des patients d origine caucasienne suivis pour un diab te de type 1 de survenue tardive (plus de 30 ans) (cf. tableau). Tous les patients de cette tude chez qui a t d couverte une homozygotie C282Y +/+ avaient une saturation de la transferrine sup rieure 50% et les 2/3 avaient une cirrhose histologiquement prouv e. D pistage syst matique dans la population g n rale L h mochromatose r pond la majorit des crit res mis par l OMS pour le d pistage syst matique d une maladie (tableau III). Cependant, un certain nombre de questions restent pr ciser, notamment au sein de la population fran aise. Les enjeux du d pistage syst matique L h mochromatose est longtemps asymptomatique. Il est donc important de pouvoir d pister cette maladie le plus pr cocement possible par des tests valid s et r alisables en routine.

10 Cependant, deux strat gies diff rentes peuvent tre envisageablesavec des enjeux diff rents (tableau IV). Strat gie 1: Le d pistage d une surcharge en fer au stade clinique II asymptomatique (si possible) et envisager son traitement. Ce d pistage ne peut tre r alis que par des tests biochimiques et permet de d pister les sujets un stade maladie , le diagnostic sp cifique de l h mochromatose restant faire par le g notypage et/ou la ponction biopsie h patique et/ou la mesure du stock de fer par les saign es. Strat gie 2: Le d pistage d une pr disposition g n tique pour l h mochromatose (stade clinique I) qui n cessite l utilisation de tests g n tiques, puis la mise en place d une surveillance biologique r guli re pour diagnostiquer la constitution de la surcharge en fer (stade clinique II), puis traiter pr cocement cette surcharge.