34 Principales grupos de antibióticos - Instituto de …

1 TEMAS DE BACTERIOLOG A Y VIROLOG A M DICA631 Principales grupos de antibi ticosV. Seija, R. VignoliP gina 63134 Introducci nDos descubrimientos importantes se alaron el comienzo de una nueva era en la quimioterapia y revolucionaron el tratamiento de las enfermedades infecciosas. El primero fue el descubri-miento en 1935 de los efectos curativos del colorante rojo de Prontosil en las infecciones por estreptococos. Este fue el precursor de las sulfonamidas. El segundo descubrimiento fue el que dio inicio a la edad de oro de la antibioticoterapia, nos referimos al descubrimiento de la penicilina y su posterior desarrollo. Esta fue descubierta por Fleming en 1929 y en 1940 Florey, Chain y colaboradores demostraron y publicaron un informe acerca de su enorme potencia y la posibilidad de su extracci n de los sobrenadantes del cultivo del hongo Penicilium conocimiento actual sobre los mecanismos de duplicaci n de la bacteria y sobre los mecanismos de resistencia, hace esperar que cada vez m s los nuevos antimicrobianos sean sustancias puramente sint ticas con gran especificidad por un sitio de acci n previamente elegido y con una adecuada resistencia a la inactivaci n por los mecanismos de resistencia antibi cap tulo se concentrar en algunas generalidades de los antibi ticos y luego en las Principales caracter sticas de los grupos de antibi ticos m s utilizados en la pr ctica cl nica.

2 No es nuestro objetivo sustituir los textos de farmacolog a, complemento imprescindible para el conocimiento del tema antibi : mol cula natural (producida por un organismo vivo, hongo o bacteria), sint tica o semisint tica, capaz de inducir la muerte o la detenci n del crecimiento de bac-terias, virus u hongos. Hoy en d a no se utilizan mol culas de origen natural, por lo cual no se establece m s la diferenciaci n con quimioter picos, t rmino usado para referirse a las mol culas de origen sint tico y sus derivados. Utilizaremos el t rmino antibi tico para refe-rirnos al subgrupo de antimicrobianos con actividad antibacteriana. Los antibi ticos constituyen un grupo heterog neo de sustancias con diferente compor-tamiento farmacocin tico y farmacodin mico, ejercen una acci n especifica sobre alguna estructura o funci n del microorganismo, tienen elevada potencia biol gica actuando a bajas concentraciones y la toxicidad es selectiva, con una m nima toxicidad para las c lulas de nuestro organismo.

3 El objetivo de la antibioticoterapia es controlar y disminuir el n mero TEMAS DE BACTERIOLOG A Y VIROLOG A M DICA632de microorganismos viables, de modo que el sistema inmunol gico sea capaz de eliminar la totalidad de los mismos. De acuerdo a la interacci n germen-antibi tico, estos f rmacos pueden dividirse en: a) bactericidas: su acci n es letal, llevando a la lisis bacteriana; b) bac-teriost ticos: a las concentraciones que alcanzan en el suero o tejidos impiden el desarrollo y multiplicaci n bacteriana pero sin llegar a destruir las c lulas. De hecho, cuando se retira el antibi tico, el microorganismo se puede multiplicar de nuevo. Clasificaci n seg n el espectro de acci nAmplio: aquellos antibi ticos que son activos sobre un amplio n mero de especies y g neros : antibi ticos solo activos sobre un grupo reducido de n seg n el mecanismo de acci nEs el mecanismo por el cual un antibi tico es capaz de inhibir el crecimiento o destruir una c lula bacteriana (ver figura 1).

4 Se dividen en inhibidores de la formaci n de la pared bacte-riana, inhibidores de la s ntesis proteica, inhibidores de la duplicaci n del ADN, inhibidores de la membrana citoplasm tica, inhibidores de v as metab n seg n farmacocin tica y farmacodinamiaPor muchos a os la susceptibilidad bacteriana se ha medido a trav s de pruebas in vitro, como la determinaci n de la concentraci n inhibitoria m nima (CIM). Este n mero luego era comparado con las concentraciones s ricas o plasm ticas del antibi tico, alcanzadas con las dosis habituales del mismo. Esto no tiene en cuenta la farmacocin tica o la farmacodinamia de cada antibi tico en particular. Cada clase de antibi tico es metabolizada en forma diferente por nuestro organismo. No es lo mismo un betalact mico, con escasa penetraci n celular, que un macr lido que se concentra a nivel intracelular.

5 Esto es lo que llamamos farmacocin tica: absorci n, distribuci n, eliminaci otro lado est la farmacodinamia que intenta comprender las relaciones entre las dro-gas y sus efectos, tanto deseables (muerte bacteriana en nuestro caso) como indeseables. Los antibi ticos pueden clasificarse de acuerdo a la forma en que producen la muerte o inhibici n bacteriana en antibi ticos tiempo dependientes y concentraci n dependientes. En el caso de los tiempo dependientes (betalact micos y macr lidos) el xito de la terap utica viene dado por mantener concentraciones por encima de la CIM por el mayor tiempo posible interdosis (T por encima de CIM). En el caso de los concentraci n dependientes el xito terap utico viene dado por lograr un buen pico s rico de concentraci n (Pico/CIM) o un buen rea bajo la curva (AUC/CIM), dependiendo de cada droga.

6 (Ver figura 2) Betalact micosDefinici n: los betalact micos son un grupo de antibi ticos de origen natural o semisint tico que se caracterizan por poseer en su estructura un anillo betalact mico. Act an inhibiendo la ltima etapa de la s ntesis de la pared celular bacteriana. Constituyen la familia m s numerosa TEMAS DE BACTERIOLOG A Y VIROLOG A M DICA633 Figura 1. Sitio de acci n de los antimicrobianosFigura 2. Par metros farmacodin micos AUC- rea bajo la curva. MIC-concentraci n inhibi-toria m nima. Serum concentration-concentraci n s rica. Time-tiempo. Cmax-concentraci n s rica m xima. Time above MIC-tiempo por encima de la CIM. Half-life-vida mediaTEMAS DE BACTERIOLOG A Y VIROLOG A M DICA634de antimicrobianos y la m s utilizada en la pr ctica cl nica. Se trata de compuestos de acci n bactericida lenta, relativamente independiente de la concentraci n plasm tica, que presentan escasa toxicidad y poseen un amplio margen terap utico.

7 Su espectro se ha ido ampliando a lo largo de los a os por la incorporaci n de nuevas mol culas con mayor actividad frente a los bacilos gramnegativos; pero la progresiva aparici n de resistencias adquiridas ha limitado su uso emp rico y su eficacia en determinadas situaciones. Clasificaci n: el espectro de los betalact micos incluye bacterias grampositivas, gramne-gativas y espiroquetas. No son activos sobre los micoplasmas porque estos carecen de pared celular, ni sobre bacterias intracelulares como Chlamydia y Rickettsia. La resistencia natural de las micobacterias se debe a la producci n de betalactamasas, probablemente unida a una lenta penetraci n por las caracter sticas de la pared. Se pueden clasificar en cuatro grupos diferentes: penicilinas, cefalosporinas, monobact micos y un grupo de antibi ticos de origen natural y semisint tico que contienen el n cleo de cido 6-aminopenicil nico, que consiste en un anillo betalact mico unido a un anillo tiazoli-d nico.

8 Los compuestos de origen natural son producidos por diferentes especies de Penicillum spp. Las penicilinas difieren unas de otras por sustituciones en la posici n 6 del anillo, donde cambios en la cadena lateral pueden inducir modificaciones en la actividad antibacteriana y en las propiedades farmacocin acuerdo a su origen y espectro de acci n pueden clasificarse en (ver tabla 1): penici-linas naturales (G y V), penicilinas resistentes a las penicilinasas estafiloc cicas (oxacilina, meticilina, dicloxacilina), aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina), carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), ureidopenicilinas (piperacilina).El espectro antimicrobiano de la penicilina G abarca cocos grampositivos, cocos gramne-gativos (Neisseria meningitidis) y bacilos grampositivos, tanto facultativos como anaerobios, as como espiroquetas y algunos bacilos gramnegativos anaerobios.

9 La producci n de derivados semisint ticos del cido 6-aminopenicil nico permiti disponer de preparados activos por v a oral, con mayor resistencia a las betalactamasas y mayor capacidad de penetraci n en las bacterias gramnegativas, como las aminopenicilinas y las penicilinas antiestafiloc cicas. Las penicilinas antipseudomonas (carboxi y ureidopenicilinas) son estables frente a las betalac-tamasas cromos micas propias de Pseudomonas pero no ante la presencia de betalactamasas plasm dicas. (Ver tabla 2) Farmacolog a: la absorci n oral difiere en las diferentes penicilinas. La penicilina G no se absorbe bien mientras que la V resiste la inactivaci n g strica y se absorbe mucho mejor. La amoxicilina se absorbe mejor que la ampicilina (95% contra 40%). Las penicilinas antiestafilo-c cicas, oxacilina y dicloxacilina, son estables al cido g strico y se absorben adecuadamente.

10 La penicilina G benzat nica tiene una absorci n lenta desde su dep sito intramuscular. Esto determina que los niveles s ricos alcanzados sean bajos y por tanto solo es adecuada para el tratamiento de infecciones por g rmenes extremadamente sensibles como Streptococcus pyogenes, y para el tratamiento de la s filis. Las penicilinas se distribuyen en muchos compar-timentos como pulmones, h gado, m sculo, hueso y placenta. La penetraci n en ojo, cerebro, LCR y pr stata es pobre en ausencia de inflamaci n. En la sangre los betalact micos circulan como sustancias libres o unidas a las prote nas plasm ticas, relacion ndose esta uni n con la semivida del antibi tico; solo la fracci n libre de la droga es activa y capaz de penetrar al espacio extracelular. Los betalact micos son sustancias poco lipof licas, su penetraci n intra-TEMAS DE BACTERIOLOG A Y VIROLOG A M DICA635celular es escasa, no alcanzando casi nunca concentraciones mayores del 25% al 50% de las concentraciones plasm ticas.