Biosynthèse des AG

1 Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr. Universit de MOSTAGANEM Facult de m decine D partement de m decine Biochimie m tabolique PLAN: I. Introduction II. D finition III. El ments n cessaire la lipogen se IV. Etapes de la lipogen se V. R gulation de la biosynth se des AG I. Introduction: Les acides gras ont un triple r le: Structural: phospholipides et glycolipides des membranes Fonctionnel: DAG messager cellulaire Energ tique: en a robiose sont source d nergie pour de nombreux tissus (sauf les gluco-d pendants) surtout en p riode inter-prandiale. Chez l homme la majorit des acides gras sont exog nes, n anmoins la plupart des tissus sont capable de synth se de novo partir de l ac tyle CoA. Wakil a t le premier d montrer en 1975 que la synth se des AG se d roule dans le cytosol (extra-mitochondriale) M tabolisme des acides gras Biosynth se des AG Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr.

2 II. D finition: La lipogen se est l ensemble des r actions enzymatiques se d roulant principalement dans le cytosol, conduisant partir de l ac tyle CoA la synth se d AG. Trois m canismes distincts se compl tent: Synth se cytosolique ou voie de Wakil: de l ac tyle CoA au palmitate C16 Synth se mitochondriale ou voie de Lynen: de C16 C24 longation et d sinsaturation microsomale (RE) III. l ments n cessaire la lipogen se: Comme toutes les synth ses, celle des AG est endergonique et r ductrice. Elle n cessite les 3 l ments suivants: ATP: source d nergie Ac tyle-CoA: pr curseur NADPH,H: r ducteur (source de proton) IV. tapes de la biosynth se: A. Synth se cytosolique voie de WAKIL: 1. Activation de l ac tyle-CoA: Catalys e par l Ac tyle-CoA Carboxylase (ACC) N cessite la biotine comme cofacteur, l ATP comme source d nergie, et le bicarbonate comme source de CO2 R action endergonique tape irr versible tape limitante (r gulation) 2.

3 Formation du palmitate C16 : -Par une s quence r currente de 4 r actions (condensation, r duction, d shydratation et r duction) le palmitate est synth tis partir de 8 ac tyle-CoA. -Toutes ces r actions sont catalys es par l AG synthase AGS. -Les groupements acyles sont combin s des prot ines appel es prot ines de transport d acyle acyl carrier protein ACP. Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr. Formation de l ac tyl-ACP par l Ac tyl trasf rase Formation de malonyl-ACP, catalys e par la malonyl trasacylase Chez les eucaryotes: complexe multienzymatique incluant l ACP, sous la forme de dim re associ s t te-b che. - chaque monom re a 7 activit s enzymatiques diff rentes - Une unit ACP - groupement thiol r actif d une cyst ine R action 1 : Condensation 1/ Transfert du groupement ac tyl de l ACP vers le SH r actif de la cyst ine de l enzyme de condensation Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr. 2/ Condensation de l ac tyl et du malonyl en ac toac tyl li au SH de l ACP D carboxylation concomitante R action irr versible catalys par la c toacyl synthase R action 2 : R duction R action 3 : D shydratation R action 4 : R duction la fin du premier tour, est form un acyle 4 atomes de carbones (butyryle) li au SH de l ACP.

4 Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr. Le bilan du premier tour: CH3-CO-SCoA+ HOOC-CH2-CO-SCoA +2 NADPH, H+ + enz CH3-CH2-CH2-CO-S-enz+ 2 CoA-SH+ CO2+ H2O+ 2 NADP LES TOURS SUIVANTS: Transfert de l acyle du SH de l ACP vers le SH de la cyst ine, en m me temps qu un groupement malonyle est transf r sur le SH de l ACP. On r p tant 7 fois le cycle condensation, r duction, d shydratation, r duction (addition de 2C chaque cycle) on aboutit au palmitate 16C Lib ration du palmitate: La liaison thioester du palmityl-ACP est hydrolys par la thioest rase; L enzyme est ainsi disponible pour une nouvelle synth se. 3. Bilan de la synth se du palmitate: 1er tour: 1Ac tyle-CoA +1malonyle-CoA+ 1 ATP+ 2 NADPH, H 2 me tour: 1malonyle-CoA +1 ATP+2 NADPH, H .. 7 me tour: 1malonyle-CoA+1 ATP+2 NADPH,H Les 7 tours: 1Ac tyle CoA + 7 malonyle CoA + 7 ATP + 14 NADPH, H 8 Ac tyle CoA+ 7 ATP +14 NADPH, H Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr.

5 B. Synth se intra-mitochondriale (voie de Lynen): Consiste en une transformation anabolique des AG 16 atomes de C. La r action d allongement utilise directement l Ac tyle-CoA Il s agit de r actions inverses de celle de la oxydation. C. longation et d saturation: Le palmitate est le pr curseur d AG chaine plus longue et insatur e sous l action d longase et de d saturase microsomale. L longation microsomale se fait par condensation de l acyle CoA sur le malonyle CoA, suivie d une r duction par le NADPH,H+ L longation se fait sous forme d acyl-CoA et non d acyl-ACP. Les doubles liaisons cis sont cr s par des acyl-CoA d saturases ,d sign par 9,6,5,4 acyl-CoA d saturase. L O2 est indispensable, et l introduction de la double liaison se fait apr s synth se de la chaine 18C V. R gulation de la biosynthn se: La r gulation de la lipogen se est li celle de la oxydation, la glycolyse et le cycle de Krebs. Cette r gulation est en fonction de: La disponibilit en substrats: ATP, Ac tyle CoA et NADPH,H+ L activit de l ACC Contr le covalent: Le point de control est la r action catalys e par l ACC L enzyme existe sous deux tats conformationnels: Biochimie : Biosynth se des acides gras Dr.

6 Polym res d phosphoryl (active) Protom re phosphoryl (inactive) La phosphorylation est catalys par : La PKA, elle-m me activ par le glucagon (p riode de jeune) et l adr naline (activit musculaire) Une prot ine kinase AMP d pendante (AMP activated proyein kinase ou AMPK) La d phosphorylation (activation) de l ACC est assur e par la prot ine phosphatase 2A, sous contr le de l insuline. Contr le allost rique: Le citrate, t moin d apport substantiel en ac tyle-CoA d origine glycolytique, est un puissant activateur de l ACC; il favorise la forme non phosphoryl e polym rique, et acc l re la synth se d AG. La forme phosphoryl e polym rique se d polym rise facilement en pr sence d acyl-CoA en particulier le palmitoyl-CoA inhibiteur allost rique. L acyl CoA dont l abondance est t moin d une lipolyse (hydrolyse des TG) ou d un d faut d est rification en TG ralentit la synth se d AG. En p riode post-prandiale: La charge glucidique: fournit les substrats de synth se: Ac tyle CoA ATP : inhibiteur de l isocitrate deshydrog nase acumulation de citrate activateur de l ACC; Citrate + ATP inhibiteur de la PFKI phosphofructokinase1 G6P d vi vers la VPP; De plus la lib ration d insuline conduit la d phosphorylation donc activation de l ACC L action conjugu e du citrate et l insuline met en marche la machinerie de la biosynth se d AG.

7 En p riode de je ne ou en cas d activit physique intense: Ni l insuline ni le citrate ne peuvent activer l ACC; Les acyl CoA produit de l hydrolyse des TG inhibent allost riquement l enzyme; Le glucagon et l adr naline activent la PKA et donc inactive l ACC. Par ailleurs la diminution du malonyle CoA accel re l entr des AG dans la mitochondrie pour y tre oxyd s. L action conjugu e de l acylCoA, du glucagon/adr naline inactive l ACC et inhibent donc la biosynth se des AG.