Colangitis biliar primaria

1 Rev Hosp Jua Mex 2019; 86(4): 188-195 Art culo de revisi nGastroenterolog biliar primariaAlberto Llorente-Ram n,* Jonathan Hornaldo Moreira-Alc var,* Diego Armando Barraza-Ortiz,* Gustavo Adolfo Ramos-Aguilar,* Scherezada Mar a Isabel Mej a-Loza* * Servicio de Gastroenterolog a, Hospital Ju rez de M : 18/06/2019. Aceptado para publicaci n: 30/09 Colangitis biliar primaria es una enfermedad hep tica colest sica autoinmune inflamatoria cr nica y progresiva que se caracteriza por la destrucci n de peque os conductos biliares intrahep ticos. Se considera una enfermedad rara que pre-domina en mujeres con prevalencia de 19 a 402 por mill n de personas. Se caracteriza cl nicamente por fatiga, dolor en cuadrante superior derecho, ictericia, prurito, y bioqu micamente con elevaci n de fosfatasa alcalina (FA) al menos > veces l mite superior normal, y la presencia de anticuerpos antimitocondriales (AAM) positivos a t tulos de 1:40 o m s, la biopsia hep tica es necesaria en caso de alta sospecha y AAM negativos o en caso de sospecha de s ndrome de sobreposi-ci n (HAI/CBP).

2 El diagn stico y tratamiento temprano puede mejorar de forma significativa la evoluci n de la enfermedad, retrasando la cirrosis hep tica y sus complicaciones e impactando en la calidad de vida de los clave: Cirrosis biliar primaria , cirrosis, biliary cholangitis is a chronic and progressive inflammatory autoimmune cholestatic liver disease characterized by the destruction of small intrahepatic bile ducts. It is considered a rare disease that predominates in women with a prevalence of 19 to 402 per million people. It is clinically characterized by fatigue, right upper quadrant pain, jaundice, pruritus, and biochemically with alkaline phosphatase (ALP) elevation at least > times normal upper limit and the presence of mitochondrial antibody (AMA) positive at titers of 1:40 or more, liver biopsy is necessary in case of high suspicion and negative AMA or in case of suspected overlay syndrome (HAI/CBP). Early diagnosis and treatment of this disease can significantly improve the course of the disease by delaying liver cirrhosis and its complications and impacting patients quality of words: Primary biliary cirrhosis, cirrhosis, conductos biliares peque Al ser una enfermedad cr nica y progresiva puede conducir a cirrosis hep tica y sus complicaciones asociadas.

3 El objetivo del tratamiento es retrasar la progresi n de la enfermedad y mejorar los s ntomas asociados que impactan en la calidad de vida de los introducci n del cido ursodesoxic lico (AUDC) como tratamiento de primera l nea ha modificado de for-ma importante el curso de la enfermedad; sin embargo, se ha reportado que hasta el 40% de pacientes tratados con AUDC tienen una respuesta bioqu mica parcial o nula, y de 3 a 5% son intolerantes al medicamento por efectos Antes de la llegada del AUDC, el trasplante hep tico era la nica opci n de tratamiento, por lo tanto, la CBP era la principal causa de trasplante hep tico en los a os 80. En la actualidad, la CBP es la sexta causa de trasplante hep tico en el nLa cirrosis biliar primaria , en la actualidad cono-cida como Colangitis biliar primaria (CBP), cambi su nomenclatura desde 2015, debido a que el t rmino cirrosis s lo hace referencia al estadio final de la Es una enfermedad hep tica colest sica rara, autoinmune y progresiva, que afecta de manera predominante a mujeres; se caracteriza por colestasis, actividad serol gica a anticuerpos antimitocondriales (AAM), actividad espec fica de anticuerpos antinucleares (AAN) y se acompa a de evidencia histol gica de colan-gitis no supurativa cr nica, granulomatosa y linfoc tica Hosp Jua Mex 2019; 86(4): 188-195 Llorente-Ram n A y cols.

4 Colangitis biliar ALa patogenia de la CBP es compleja y multifac tica, y sigue sin estar entendida por completo. Se piensa que la CBP es el resultado de una respuesta autoinmune aberrante a factores ambientales en individuos gen tica-mente Los desencadenantes ambientales que se han asociado son: desechos t xicos, tabaquismo, consumo de productos qu micos dom sticos y agentes infecciosos. Se infiere un factor de riesgo gen tico dado que el riesgo de un individuo con antecedente familiar se eleva 100 veces m s que en la poblaci n La CBP parece desencadenarse por una respuesta inmu-nitaria, a uno o m s aloant genos o autoant genos, que determina una destrucci n progresiva de los conductos biliares, colestasis cr nica y, al final, cirrosis Al realizar an lisis de inmunohistoqu mica, para caracterizar el tipo de infiltrado celular que rodea a los conductos biliares, se observan linfocitos T CD4 y CD8, de tal forma que la destrucci n de los conductos biliares es inducida por la citotoxicidad de las c lulas T; los linfocitos B son relativamente escasos en la reacci n inflamatoria, se han encontrado mol culas de adhesi n intracelular 1 MAIC-1 en los colangiocitos de pacientes con CBP que sirven como marcaje para facilitar el da o celular de los Existen puntos cardinales en la patogenia de la enfermedad:A.

5 Producci n de AAM espec ficos para el complejo piruvato deshidrogenasa E2 (PDC-E2) a trav s de interacciones de c lulas T y B, la activaci n de la c lula B es promovida por mol culas como Activaci n de macr fagos y otras c lulas inmunes que inducen a la producci n de interleucinas 23, 12, interfer n gamma y factor de necrosis tumoral alfa a trav s de la v a de se alizaci n Janus cinasa (JAK) y factor nuclear de cadena ligera kappa (NF B). Los receptores activados por proliferadores de peroxi-somas (PPAR) funcionan como un contrarregulador que puede detener la producci n de interleucinas activadas mediante la v a JAK-NF Una vez activadas las c lulas T citot xicas, TH 1 y TH 17 por las interleucinas producidas por la v a JAK-NF B, producen interleucinas que promueven apoptosis y senescencia de los Las enzimas como colesterol 7 alfa hidroxilasa A1 y 2 (CYP7A1 y 2) convierten el colesterol en cidos biliares, esta sobreproducci n de cidos biliares congestiona y satura la secreci n de bicarbonato y el intercambio ani nico de la c lula epitelial biliar y, por lo tanto, los efectos t xicos de los cidos biliares hacen vulnerable a esta c lula, condicionando apop-tosis y senescencia del Las c lulas apopt ticas y senescentes secretan media-dores que activan a las c lulas estrelladas hep ticas perpetuando la inflamaci n, fibrosis y mayor estasis biliar (Figura 1).

6 9,10epIdemIolog ALa CBP est presente en todo el mundo, afecta de ma-nera predominante a mujeres con una raz n 9:1, entre los 30 y 60 a os de edad, aunque tambi n se han reportado casos en j venes de hasta 15 a os. La CBP se considera una enfermedad rara; sin embargo, en la poca actual la CBP parece ser una enfermedad m s frecuente de lo que se pensaba, probablemente debido al mayor conocimiento de la enfermedad y a la detecci n m s temprana en prevalencia de la CBP var a de acuerdo al pa s estudia-do; va desde 19 casos por mill n en Israel hasta 402 casos por mill n de habitantes en los Estados Unidos, con incidencia documentada por g nero de 654 mujeres y 121 hombres por mill n de habitantes. La estimaci n de la incidencia mundial anual de CBP oscila entre y 49 casos por mill n de En M xico no existen datos epidemiol gicos precisos que establezcan prevalencia e incidencia de cl nIcoLa CBP puede ser sintom tica o asintom tica hasta en 60% de los pacientes.

7 Se puede diagnosticar como hallazgo en pruebas de laboratorio realizadas por otro motivo en las que se observa elevaciones de FA con AAM positivos; algunos pacientes asintom ticos con AAM po-sitivos y pruebas bioqu micas normales presentan datos compatibles con CBP en la biopsia hep enfermedad sintom tica se caracteriza por fatiga, prurito, enfermedad sea, entre otros (Tabla 1).La fatiga cr nica es uno de los s ntomas m s comunes en la CBP y est asociado con pobre calidad de vida y dis-minuci n en la supervivencia La fatiga severa que causa un deterioro significativo ocurre en hasta 85% de los pacientes; empero, no se ha encontrado una relaci n entre la severidad de la enfermedad hep tica y la prurito es un s ntoma com n en las enfermedades hep ticas colest sicas y no es exclusiva de la CBP. Puede ocurrir al inicio o al final de la enfermedad y ser intermi-tente, por lo general los s ntomas empeoran por la noche. El tratamiento de primera l nea es el AUDC; no obstante, ste suele ser insuficiente, por lo que el manejo conjunto con colestiramina supone un beneficio mayor en el alivio 190 Rev Hosp Jua Mex 2019; 86(4): 188-195 Llorente-Ram n A y cols.

8 Colangitis biliar Macr fagoCD80 y CD86 PPAR PPAR JAKNF- BC lula TCD28 TCRIL-4C lula BCD40L/CD40 TCRMHCIIAAMAMHCIIbdFceIL-23IL-12 IFN TNF Citot xicoC lula TC lula T Th1C lula T Th17 CXCR3 FasLCCR6 PerforinaGrancima BCXCL9 CXCL10 PDC-E2 FasIFN CXCL10 CCL20IL-17 Macr fago inflamatorioHepatocitosColangiocitosP rdida del paraguas de bicarbonatoBA cidos biliares sin chaper nSenescenciaCCL2 ROSVEGFET1 CXCL8 Nucle tidosPDGFTGF IL-1 & IL-6 MMPsApoptosisBAPPAR PPAR C lula hep tica esteladaMDR3 PPAR BABSEPCYP7A1&2 FGFR4 FGF19 PPAR PPAR FXRBAPCAEsACCD40 HLA-DRCXCL10 BAPPAR FXRI leocitosC lula hep tica endotelial sinusoidalFibrosisTomado de: European Association for the Study of the Liver. Electronic address: European Associa-tion for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: The diagnosis and management of patients with primary biliary cholangitis. J Hepatol 2017; 67(1): 1: Producci n de anticuerpos antimitocondriales de la Colangitis biliar Hosp Jua Mex 2019; 86(4): 188-195 Llorente-Ram n A y cols.

9 Colangitis biliar los s ntomas. Sin embargo, el prurito puede volverse refractario en algunos pacientes y requerir trasplante he-p tico como nica medida osteopenia se asocia con ndice de masa corpo-ral bajo, desnutrici n y sarcopenia, debido a la mala absorci n de vitaminas liposolubles; la incidencia de osteoporosis en CBP se ha reportado desde 20 a 44% con porcentajes m s altos en enfermedad avanzada y riesgo de fracturas seas de 10 a 20%.15enFeRmedAdes AsocIAdAsM s de la mitad de los pacientes con CBP tienen al menos una enfermedad autoinmune concomitante. La asociaci n m s fuerte es con el s ndrome de Sj gren, un trastorno autoinmune cr nico de las gl ndulas exocrinas con una prevalencia reportada de hasta 70%,16 la enferme-dad tiroidea, artritis reumatoide y esclerosis sist mica son otras de las enfermedades autoinmunes asociadas a CBP. Adem s, se han relacionado algunas neoplasias malignas como c ncer de mama y hepatocarcinoma con riesgo 19 veces mayor que en la poblaci n general17 (Tabla 2).

10 DIAgn stIcoLa CBP suele ser diagnosticada en etapas avanzadas. En la actualidad, gracias a la sospecha cl nica y a la com-binaci n de pruebas bioqu micas que indican colestasis y marcadores serol gicos espec ficos como los AAM, con una sensibilidad y especificidad > 95%, es cada vez m s frecuente el diagn stico de FuncI n hep tIcALa CBP se presenta con elevaci n de FA al menos > veces el l mite superior normal, asociada a elevaci n gammaglutamil transpeptidasa (GGT), en etapas avanzadas puede encontrarse elevaci n de bilirrubinas de patr n de directo. La elevaci n de las enzimas hep ticas con patr n colest sico es muy sugerente de la enfermedad, habiendo descartado otras causas de enfermedad se caracteriza serol gicamente por autoanticuerpos espec ficos para ant genos mitocondria-les, nucleares y centrom ricos, algunos de los cuales son exclusivos de CBP. Est n presentes en > 95% de los AAM y > 30% de los AAN. Estos anticuerpos son de gran uti-lidad para el diagn stico y han disminuido la necesidad de biopsia hep tica.