METABOLISME DES ACIDES GRAS : LA ß-OXYDATION

1 1 METABOLISME DES ACIDES GRAS : LA - oxydation Objectif : Connaitre le r le, les tapes et la r gulation de la - oxydation I. INTRODUCTION : Le m tabolisme des ACIDES gras AG comprend leur catabolisme et leur synth se. La - oxydation est la voie du catabolisme oxydatif a robie des ACIDES gras en ac tyl CoA. Les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales. I-1- FONCTIONS DE LA VOIE : Quatre grandes fonctions : 1. Catabolisme des AG d origine alimentaire (AG exog nes) ou provenant du tissu adipeux (AG endog nes) ; 2. Production de l nergie n cessaire au fonctionnement des diff rents tissus (la - oxydation des AG produit environ 80% des besoins nerg tiques du c ur et du foie dans les conditions physiologiques) sauf les tissus strictement glucod pendants (cerveau et GR) ; 3. Production de substrats nerg tiques n cessaires au cerveau en p riode de je ne (les corps c toniques) ; 4. Production de chaleur (thermogen se par la graisse brune).

2 I-2- SI GE (S) DE LA VOIE : Toutes les cellules, except les globules rouges (d pourvues de mitochondries) et les neurones (imperm abilit de la barri re h matoenc phalique aux AG) produisent de l nergie partir de la - oxydation des AG. La - oxydation des AG est particuli rement active au niveau des tissus particuli rement actifs sur le plan m tabolique : muscle squelettique et c ur++++. La mitochondrie est le site majeur d oxydation des AG ( cha nes courtes, moyennes et longues). Dans certaines cellules, d autres compartiments subcellulaires sont capables d oxyder les AG en ac tyl CoA : - oxydation p roxysomiale (AG tr s longues cha nes C 22 et AG ramifi s) I-3- LES CIRCONSTANCES PHYSIOLOGIQUES D ACTIVATION DE LA - oxydation : La - oxydation est particuli rement active au cours : 1. De l tat de je ne ; 2. De l exercice physique ; 3. De la lutte contre le froid. 2 II- VOIE DE LA - oxydation MITOCHONDRIALE : II-1- VUE D ENSEMBLE : Activation pr alable de l AG en acyl CoA ; P n tration de l acyl CoA l int rieur de la mitochondrie par la navette de la carnitine ; - oxydation proprement dite en une s quence r p t e de 4 r actions (d shydrog nation / hydratation / d shydrog nation / clivage) ; une mol cule d AG n atomes de carbone donne n/2 mol cules d ac tyl CoA.

3 II-2- ORIGINES, MOBILISATION ET TRANSPORT DES AG : II-2-1- Origine : Deux sources principales : 1. Exog nes : AG majoritaires d origine alimentaire sous forme de triglyc rides (TG) ; 2. Endog nes : AG stock s sous forme de TG dans les gouttelettes lipidiques de l adipocyte ; II-2-2- Mobilisation (flux d AG partir du tissu adipeux) : Les triglyc rides TG sont des lipides neutres stock s dans le tissu adipeux (ainsi que les tissus st ro dog nes) sous forme de gouttelettes lipidiques. La mobilisation (ou flux) des AG partir de ces derni res est sous contr l hormonal par l adr naline et le glucagon ; le signal tant la baisse de la glyc mie en p riodes de je ne. II-2-3- Passage transmembranaire des AG : Les AG cha nes courtes (C4-C6) sont solubles en milieu aqueux et circulent sous forme libre dans le plasma. Ceux cha nes moyennes (C8-C12) et longues (C14-C20) sont insolubles en milieu aqueux et sont transport s au niveau plasmatique par l albumine (10 AG/monom re d albumine).

4 Les AG cha nes longues p n trent l int rieur de la cellule par diffusion simple et par transport facilit (ce dernier m canisme est discut cependant). En intra-cytosolique, les AG sont li s une prot ine de transport FABP (Fatty Acid Binding Protein), qui les transporte jusqu leurs sites de m tabolisme. II-3- ACTIVATION DES AG : L activation des AG en acyl CoA se fait par les acyl CoA synth tases (le Mg++ est le cofacteur) localis es dans le cytosol et la membrane mitochondriale externe et catalysant la formation d une liaison thioester entre le groupement -COOH de l AG et le groupement thioester -SH du CoASH selon le sch ma r actionnel suivant : 3 Remarque : il y a consommation de 2 liaisons riches en nergie ( quivalent de 2 ATP). II-4 -TRANSPORT DES AG DANS LA MITOCHONDRIE : Les AG cha nes courtes et moyennes traversent librement la membrane mitochondriale, alors que les AG cha nes longues (les plus abondants et les plus importants) ne peuvent le faire et doivent pour cela emprunter la navette de la carnitine ou syst me de la carnitine translocase.

5 Le syst me de la carnitine comporte : 1. Deux enzymes : Acyl carnitine transf rase I et II (CPT I et II) catalysant le transfert r versible de l AG entre la carnitine et le CoASH (une trans-est rification) ; 2. Une translocase transportant l AG sous forme d acyl carnitine dans la matrice mitochondriale. Le transport de l AG dans la matrice mitochondriale par la navette de la carnitine se fait en trois tapes ( ) : Figure 1 : Transport des AG cha nes longues par la navette de la carnitine Le processus de transport de l acyl CoA dans la mitochondrie m di par la carnitine est une tape limitante de la voie d oxydation des AG et est donc un point de r gulation. 4 II-5- - oxydation DES AG SATURES A CHAINES LONGUES : Elle a lieu dans la matrice mitochondriale sous forme d une s quence de quatre r actions enzymatiques r currentes ( ) : 1. R action 1 : D shydrog nation en position , de l acyl CoA pour former le Trans 2 enoyl CoA catalys e par l acyl CoA d shydrog nase coenzyme FAD ; 2.

6 R action 2 : Hydratation de la double liaison en position , du Trans 2 enoyl CoA pour former le L. hydroxyenoyl CoA catalys e par l enoyl CoA hydratase ; 3. R action 3 : D shydrog nation en position du L. hydroxyenoyl CoA pour former le L. c toacyl CoA catalys e par la -hydroxyacyl CoA d shydrog nase ; 4. R action 4 : Clivage entre C et C du c toacyl CoA pour donner un ac tyl CoA et un acyl CoA raccourci de deux atomes de carbone catalys e par une thiolase. L acyl CoA r sultant repart pour un autre tour. Lors des tours d h lice suivants, l acyl CoA est amput chaque fois de 2C. Lorsque l acyl CoA produit ne compte que 4C (butyryl CoA), une derni re thiolyse forme 2 ac tyl CoA ((n/2-1) tours, n/2 ac tyl CoA sont produits). II-6- DESTINEES DE L ACETYL COA ISSU DE LA - oxydation : L ac tyl CoA issu de la - oxydation des AG aura 3 destin es m taboliques : 1. oxydation compl te en CO2 et H2O par le cycle de Krebs et la cha ne respiratoire mitochondriale (CRM) ; 2.

7 Pr curseur de synth se de mol cules d int r t biologique (cholest rol et isopr no des) ; 3. Substrat de la c togen se h patique. II-7- BILAN DE LA - oxydation DES AG SATUR S : EXEMPLE DE L ACIDE PALMITIQUE (C16 :0) Le bilan m tabolique de la - oxydation du palmitoyl CoA est le suivant : CH3-(CH2) + 7 FAD +7 H2O+7 NAD++ 7 tours +7 FADH2+7 NADH,H+ La r oxydation d une mol cule de NADH, H+ et d une mol cule de FADH2 par la cha ne respiratoire mitochondriale produit respectivement 3 et 2 mol cules d ATP. Ainsi le bilan nerg tique de la - oxydation de l acide palmitique est de 131 ATP. Cependant, l quivalent de 02 mol cules d ATP est consomm lors de l activation de l acide gras en acyl CoA ramenant ce bilan nerg tique 129 ATP. 5 II-8- - oxydation DES AG INSATURES : Les AG insatur s renferment une ou plusieurs doubles liaisons en configuration Cis qui ne peuvent tre catalys es par l enoyl CoA hydratase sp cifique de l isom re trans.

8 Au moins deux enzymes suppl mentaires sont n cessaires aux quatre enzymes de base de la - oxydation (Fig. 3), en l occurrence : 1. Une isom rase qui repositionne la double liaison en configuration trans ; 2. Une r ductase qui agit sur un couple de doubles liaisons en position malonique (doubles liaisons conjugu es). Figure 2 : - oxydation mitochondriale des ACIDES gras satur s. 6 Figure 3 : - oxydation mitochondriale des AG insatur s (ex : Ac. linol ique C18 : 9, 12) 7 II-9- - oxydation DES AG NOMBRE IMPAIR D ATOMES DE CARBONE : Les AG satur s nombre impair d atomes de carbone sont oxyd s par la m me voie que les AG satur s cha nes longues et nombre pair d atomes de carbone mais le substrat du dernier tour de - oxydation (derni re thiolyse) est un acyl CoA 5C, le propionyl CoA, substrat de la n oglucogen se lors du je ne (seulement 3C d un AG nombre impair d atomes de carbone sont n oglucog niques). Le propionyl CoA va int grer une voie m tabolique g n rant le succinyl CoA interm diaire du cycle de Krebs ( ).

9 Figure 4 : Voie m tabolique du propionyl CoA 8 II-10- R GULATION DE LA - oxydation MITOCHONDRIALE : La vitesse de la - oxydation d pend de la vitesse de transport des AG cha nes longues dans la mitochondrie et est contr l e par l acyl carnitine transf rase I ( ), enzyme allost rique dont l inhibiteur est le malonyl CoA (interm diaire cl d origine glycolytique dans la synth se des AG) : Lorsque la quantit de malonyl CoA est faible (p nurie glucidique au cours du jeune), l acyl carnitine transf rase I transf re l acyl CoA pour qu il soit -oxyd dans la mitochondrie ; Lorsque la quantit de malonyl CoA est lev e (surplus glucidique en post prandial), l acyl carnitine transf rase I est inhib e : la - oxydation cesse tandis que la synth se des AG partir du malonyl CoA se met en marche. Ainsi - oxydation et synth se des AG ne peuvent avoir lieu simultan ment. III- oxydation PEROXYSOMIALE DES ACIDES GRAS : Au niveau du peroxysome, il existe une voie de - oxydation et une voie de - oxydation .

10 III-1- - oxydation PEROXYSOMIALE : Il s agit d une voie similaire mais non identique la - oxydation mitochondriale et a lieu essentiellement dans les cellules du foie et moindre degr dans celles du rein. Cette voie pr sente deux diff rences importantes par rapport la - oxydation mitochondriale : 1. Le syst me p roxysomial est actif sur les AG cha nes tr s longues (C 22) ; ces derniers sont catabolis s en AG 8C dont la - oxydation se poursuivra dans la mitochondrie ; 2. La biochimie de la premi re r action du cycle de - oxydation o le FADH2 form c de directement ses lectrons l oxyg ne mol culaire O2 (absence de cha ne respiratoire dans le p roxysome). III-2- L - oxydation DES AG RAMIFI S : Les AG avec un groupement m thyl branch sur C3 (carbone ) ne peuvent tre oxyd s par une - oxydation classique et requi rent une voie sp cialis e, l oxydation . 9 Figure 5 : R gulation de la - oxydation mitochondriale IV-PATHOLOGIES LI ES AU CATABOLISME DES AG : IV-1- DEFICIT EN ACYL COA DESHYDROGENASE SP CIFIQUE DES AG A CHAINES MOYENNES : Il s agit du d ficit le plus commun affectant la voie de - oxydation mitochondriale.