Place des marqueurs en cancérologie digestive - …

1 77 Place des marqueurs encanc rologie digestiveM. BERNARDEAU-MOZER,S. CHAUSSADE (Paris)Tir s part : Stanislas Chaussade, H pital Cochin-SVP Universit Paris V, Service d h -pato-gastroent rologie, 27, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 pratique m dicale, la prescriptiondu dosage de marqueurs tumoraux estfr quente, co teuse et n est pas tou-jours appropri e. De multiples publi-cations rappellent r guli rement leurslimites et leurs indications. Malgr cela,on assiste souvent une multiplica-tion des prescriptions de ces dosagesentra nant un surco t financier nonn gligeable. Cette multiplication desdemandes de dosages de marqueurs aconduit les pouvoirs publics int grerplusieurs paragraphes concernant lesmarqueurs tumoraux dans les textesdes r f rences m dicales opposables(RMO). Dans le domaine de la canc -rologie digestive , ces RMO sont les sui-vants : Il n y a pas lieu de doser l ACE dansle d pistage ou le diagnostic pr cocedu cancer colo-rectal, dans le bilaninitiald un cancer colo-rectal, dans lesuivi th rapeutiqued une reprise vo-lutive ; Il n y a pas lieu de faire des dosagesr p t s l ACE en post-op ratoired uncancer colo-rectal ; Il n y a pas lieu de doser l Antig neCa le cancer colo-rectal, d -pistage y compris.

2 Dans cet expos , nous verrons les in-dications valid es de ces marqueurs etles moyens utilis s pour permettre uneprescription plus adapt e de ces mar-queurs dans un souci, non pas de res-trictions de moyens m dicaux maisdans le but d une am lioration des pra-tiques. En pratique quotidienne, le do-sage des marqueurs se pose dans dif-f rentes situations : le d pistage descancers digestifs, la s lection de po-pulation risque de cancers digestifs,le diagnostic du cancer, le pronosticdu cancer et enfin celui du suivi dutraitement (chirurgical ou m dical descancers digestifs). marqueurs disponiblesL antig ne carcino-embryonnaire (ACE),initialement d crit par Gold et Freemanen 1965, est exprim normalement parle f tus durant les 6 premiers mois dela gestation. L ACE est une glycopro-t ine jouant un r le dans l adh sion etla reconnaissance cellulaire. L ACE ests cr t chez l individu normal o onle retrouve en faible concentration, ilest synth tis essentiellement par letube digestif est peut tre retrouv aupole apical des cellules pith le cancer colorectal (CCR), l ACEest surexprim et on peut alors le re-trouver distribu sur toute la surfacede la cellule.

3 Les valeurs normales sesituent entre 2,5 et 5 g/l, sachant que84 % 87 % des malades ont desvaleurs inf rieures 2,5 g/l et que 95 98 % ont une concentration inf -rieure 5 g/l [1]. L ACE est en moyenneplus lev chez l homme, chez les per-sonnes g es et chez le fumeur ; parcontre, l ge et la race n influencentpas sa concentration [2]. Une aug-mentation est possible dans les ma-ladies chroniques inflammatoires dupoumon et de l intestin, dans la cir-rhose et en cas d insuffisance r nalechronique et d h modialyse [3, 4]. Sademie-vie est de 2,8 jours et son li-mination est h patique [4]. L ACE n estdonc pas sp cifique du CCR. De plus,il n est pas sp cifique du tube digestifpuisqu on retrouve une concentrations rique lev e dans le cancer du sein,le cancer m dullaire de la thyro de, lecancer du poumons et des ovaires. Le CA-19-9 pour Carbohydrate Anti-gen 19-9, d crit pour la premi re foisen 1979, est un ligand des E-selectinqui joue un r le important dans l ad-h sion des cellules canc reuses l en-doth lium.

4 Le seuil g n ralement admisest de 37 U/ml et la concentration n estpas influenc e par le tabagisme. Le prix du dosage de l ACE, du CA19-9 et de l alphafoetoprot ine est fix 18,9 r tdes marqueurs s riquespour le d pistagedes cancers digestifsAucun marqueur s rique disponible encanc rologie digestive n a montr sonefficacit dans le d pistage du l alphafoetoprot ine (AFP) estcouramment utilis e dans la pratiquequotidienne. N anmoins, une r centem ta analyse, a montr les limites etles biais des tudes consacr es au d -pistage par l AFP, surtout lorsqu onconsid re le d pistage des petits h -patocarcinomes accessibles un trai-tement chirurgical ou percutan . Dansl tat actuel des connaissances, l AFPn a aucune Place dans le d pistage sys-t matique de l h patocarcinome (CHC)et des tudes prospectives sont n ces-saires pour d terminer le Place de cemarqueur dans cette indication [5]. 78 La valeur diagnostique de l ACE dansle CCR semble insuffisante avec unesensibilit valu e suivant les tudesentre 11 et 40 % pour les tumeursDukes A et B et entre 52 et 89 % pourles tumeurs de stade C et D de Dukes[6].

5 Les r sultats sont encore plus d -cevants pour le CA-19-9 avec une sen-sibilit de 4 9 % pour les tumeursstade A et B de Dukes et de 22 50 %pour les stades C et D de Dukes. Une tude ayant compar les performancesdes deux principaux marqueurs surune m me population montre quel ACE a une sensibilit sup rieure celle du CA19-9 pour le diagnostic ducancer du colon et pour un seuil desp cificit identique, les VPP, VPN etl efficacit diagnostique de l ACE sontmeilleures [7]. En outre, la combinaisondes deux marqueurs n augmente pasleur sensibilit . Ni l ASCO ni l ANAESni la FNCLCC ne recommandent dedoser ces deux marqueurs ni dans lacadre d un d pistage ni dans celui dudiagnostic pr coce des cancers colo-rectaux. De par leur manque de sp -cificit ni l ACE ni le CA-19-9 ne peu-vent constituer un test de d pistage demasse ; ils n ont par ailleurs, aucuneplace dans le diagnostic pr coce ducancer r ts des marqueursdans la s lectionde population risqueLes marqueurs s riques ont peu d in-dications dans ce registre.

6 Le CA a pas d int r t dans le d pistage destumeurs du pancr as d autant que sasensibilit dans le diagnostic des pe-tites tumeurs est mauvaise. Ainsi, si latumeur a un diam tre < 3 cm, sa sen-sibilit est de 12 70 % (moyenne =50 %). Le CA19-9 n a pas d indicationsdans la surveillance des exception-nelles formes familiales de cancer dupancr as. Le seul marqueur utile est l AFP quidans un travail de l quipe de Beau-grand et coll a permis, avec d autresparam tres cliniques et histologiques,d isoler au sein des patients cirrho-tiques, un groupe de patients particu-li rement risque de CHC [8]. L int r tde l AFP r side surtout dans la d ter-mination d un sous groupe risque aum me titre que le sexe, l ge, l exis-tence d une cirrhose ou d une infec-tion par le virus C. Int r tsdes marqueurs s riquesdans le diagnosticdes cancers digestifsLes marqueurs s riques n ont pas oupeu d int r t dans le diagnostic descancers digestifs.

7 L int r t diagnostiquedes marqueurs tumoraux est faible encanc rologie digestive . Ainsi devantdes m tastases h patiques, l augmen-tation de l ACE ou du CA orien-tent plut t vers une origine CA peut tre augment aucours des cancers de la v sicule bi-liaire ou des cholangiocarcinomes(m me en dehors d une cholestase). LeCA est augment dans 10 70 %des h patocarcinomes [9]. Les ad no-carcinomes extradigestifs peuvent aussiaugmenter le CA En pr sence dem tastase d un ad nocarcinome, l aug-mentation m me importante du , ne peut suffire affirmer la loca-lisation d une tumeur. Les seuils desensibilit et de sp cificit du CA pathologie tumorale pancr atiquesont indiqu s dans le tableau I. La sen-sibilit du CA est sup rieure celle de l ACE dans cette pathologiemais reste modeste (comprise entre16 et 46 %). La sp cificit du dosagedu CA19-9 est moins bonne lorsqu ilexiste une cholestase ou une affectionpancr atique b nigne [10].

8 La sensibilit et les concentrationsd ACE augmentent avec le stade d ex-tension des CCR. Cependant, sa valeurne permet pas de diff rencier les stadesd extension tumorale compte tenu des carts types de valeurs moyennes tropimportants [6]. Dans le cadre d un bilaninitial, la sensibilit de l ACE est lev epour les stades D de Dukes. Une l -vation sup rieure 5 ng/ml est asso-ci e trois fois sur quatre la pr sencede m tastases visc rales. C est le pa-ram tre biologique le plus sensiblepour la d tection de m tastases h pa-tiques sachant que l ACE est plus sen-sible pour d tecter des m tastases h -patiques et r tro-p riton ales queganglionnaires et pulmonaires [11]. S ilest utilis en test unique, sa sensibilit est estim e entre 56 et 93 %, sa VPPentre 30 et 60 % et sa VPN entre 71 et98 %. Deux tudes prospectives por-tant sur 71 et 305 patients ont retrouv une sensibilit proche de 100 % si ledosage de l ACE tait associ une chographie h patique et au dosagedes GT [12, 13].

9 Pour la FNCLCC une chographie h patique normale asso-ci e une concentration s rique pa-thologique de l ACE est une indicationpour des investigations. Pour l ASCO,le dosage de l ACE est recommand s ilpeut aider tablir le stade d extensionou prendre la d cision op les experts de l ANAES, le dosagede l ACE ne modifie pas l attitude th -rapeutique et n est donc pas recom-mand .L encore, seule l AFP a une valeurdiagnostique et on consid re que l exis-tence d une image nodulaire du foieassoci e un dosage d AFP > 400 ng/ml est tr s vocatrice d un CHC. Int r ts des marqueursdans le pronosticdes cancers digestifsAu cours du cancer du pancr as, 7 %des patients ayant un CA 19-9> 1 000 UI/ml pourront b n ficier d uneSensibilit (%)Sp cificit (%)Seuil > 37 UI/ml81 %90 %Seuil > 100 UI/ml68 %98 %Seuil > 300 UI/ml54 %99 %Seuil > 1 000 UI/ml41 %99,8 %TABLEAUISEUIL DE SENSIBILIT ET DE SP CIFICIT DU CA19-9 DANS LE DIAGNOSTICDU CANCER DU PANCR AS [10]post op ratoire, tait par contre corr l une survie diminu e [20].

10 Une im-portante tude r trospective, portantsur 1088 patients op r s de m tastasesh patiques, montre, en analyse mul-tivari e, que la concentration s riqued ACE en pr op ratoire est un facteurpronostique ind pendant de survie [21].Une autre tude r trospective portantsur 111 patients m tastatiques arrive la m me conclusion pour un tauxd ACE pr op ratoire sup rieur 5ng/ml[10]. La normalisation de l ACE apr sune chirurgie h patique alors que letaux tait lev en pr op ratoire, est unfacteur de bon ACE pr th rapeutique a une valeurpronostique chez les patients trait spar chimioth rapie. Pour la FNCLCC, laconcentration s rique initiale de l ACEa une valeur pronostique ind pendantesur la survie des patients trait s parchimioth rapie. Cependant, il est noter que deux tudes, rapport es de-puis, n arrivent pas aux m mes conclu-sions. Dans l tude r trospective deKohne et al. qui a revu 3 825 patientsavec m tastases de CCR et trait s parchimioth rapie base de 5FU, seuls lestade ECOG, le taux de polynucl aires,le taux de PAL et le nombre de sitesm tastatiques ressortaient en analysemultivari e comme tant des facteurspronostiques ind pendants de survie[22].