Preeclampsia, eclampsia y HELLP

1 Revista Mexicana de Anestesiolog aS118 Este art culo puede ser consultado en versi n completa en , eclampsia y HELLPDra. Paulina Gonz lez-Navarro,* Dr. Guillermo Genaro Mart nez-Salazar,** Dr. Omar Garc a-N jera,* Dr. Oswaldo Israel Sandoval-Ayala** Hospital General de M xico.** Instituto Nacional de Perinatolog A EN GINECO OBSTETRICIAVol. 38. Supl. 1 Abril-Junio 2015pp S118-S127 FISIOPATOLOG ALa preeclampsia eclampsia y HELLP son s ndromes comple-jos con una amplia variedad en la severidad de los s ntomas cl nicos y edad gestacional de inicio. La fi siopatolog a es compleja y ha estado sujeta a investigaci n por d cadas; no s lo depende de las condiciones periconcepcionales, del feto y del genotipo placentario, sino tambi n de la pareja-susceptibilidad paterna y de la capacidad del sistema inmune materno para tratar con el embarazo, as como de factores gen ticos.

2 Hay varios mecanismos claves involucrados que eventualmente conducen al s ndrome cl nico de preeclampsia: la respuesta inmune en la interfase placenta-madre, placenta-ci n superfi cial con insufi ciente remodelaci n de las arterias espirales uterinas, un desbalance entre factores angiog nicos y estr s oxidativo que desencadena infl amaci n sist mica. El resultado es insufi ciente funci n placentaria combinado con liberaci n de factores placentarios dentro de la circulaci n materna acoplado a una exagerada respuesta infl amatoria que causa una disfunci n endotelial generalizada, activaci n de leucocitos, del complemento y aglutinaci inmune en la interfase placenta-madreLa embrio expresi n de ant genos paternos extra os activa la regulaci n del sistema inmune materno en la interfase placenta-madre que es esencial para sostener el embarazo.

3 Aunque las c lulas trofobl sticas vellosas expuestas a la sangre materna carecen de mol culas MHC clase I y II, el citotrofoblasto extravelloso invasor expresa la clase I a trav s del gen polim rfi co HLA-C (ant geno leucocitario humano). El HLA-C es el ligando dominante para receptores de inmu-noglobulinas asesinas (KIR) que son expresados por c lulas naturales asesinas uterinas (uNK). El sistema polim rfi co de genes KIR contiene dos diferentes haplotipos A y B; algunas combinaciones KIR/HLA-C presumen ser m s favorables para la invasi n de las c lulas del trofoblasto; debido a estos dos sistemas de genes polim rfi cos en el sitio de la placenta-ci n, la funci n de las uNK puede variar en cada embarazo; por lo tanto, cada embarazo tiene diferente combinaci n de derivados fetales paternos HLA-C sobre el trofoblasto y KIR materno sobre c lulas NK.

4 Esta interfase inmunol gica regresa en la segunda mitad del embarazo cuando las vello-sidades del sincitiotrofoblasto que carecen de expresi n de HLA se vuelven dominantes. El locus KIR humano consiste de 7-15 genes en un mismo cromosoma 19q el cual codifi ca la inhibici n o activaci n n y angiog nesisLas c lulas NK son la poblaci n predominante de las c lulas linfoides deciduales. Durante el embarazo temprano se acu-mulan como un denso infi ltrado alrededor de las c lulas del citotrofoblasto invasor. Cooperan con el trofoblasto extrave-lloso para remodelar a las arterias espirales, sufriendo stas una transici n epitelial a endotelio a trav s de la liberaci n de citocinas que est n involucradas en la angiog nesis y es-tabilidad cardiovascular, tales como el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), TGF-beta y endoglina ligando factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y sus receptores juegan un papel esencial en la fun-ci n normal y patol gica del endotelio.

5 El receptor VEGFR1 tambi n conocido como FLT1 (Fms-like tyrosine kinase 1) es un tipo receptor tirosina quinasa con m ltiples ligandos tales como el factor de crecimiento placentario (PlGF), VEGF-A y VEGF-B (factores proangiog nicos). La forma soluble no transmembrana de sFTL1 se encuentra marcadamente elevada en la circulaci n de mujeres con preeclampsia; el concepto 38, Suplemento 1, abril-junio 2015 Gonz lez-Navarro P y cols. Preeclampsia, eclampsia y de sFLT1 en la preeclampsia es que atrapa a sus ligan-dos VEGF y PlGF reduciendo su libre circulaci n por debajo de un nivel cr tico (sFLT1 es un factor antiangiog nico).

6 La placenta tiene el m s alto nivel de expresi n de RNAm de FLT1 en comparaci n con otros tejidos y la expresi n est sobrerregulada por la hipoxia, la cual eleva la promoci n del gen FLT1 en el 80% de la endoglina (ENG) es un auxiliar del receptor celular de superfi cie para el factor transformador de crecimiento beta (TGF-beta1 y TGF-beta3) que son potentes inhibidores de la migraci n y diferenciaci n del trofoblasto. La endoglina soluble inhibe la acci n de TGF-beta1 y TGF-beta3. La expresi n de ENG y la producci n de endoglina soluble est sobrerregulada en la sFLT1, VEGF, PIGF y ENG aumentan 4 a 8 semanas antes de que aparezca la preeclampsia.

7 El PIGF es un bio-marcador, que a concentraci n por abajo de 5 percentiles de-muestra tener alta sensibilidad ( ; 95% CI: ) y un valor predictivo ( ; ) para predecir severidad(1-3).Estr s oxidativo e infl amaci nIndudablemente, en la preeclampsia la hipoperfusi n placen-taria es una ruta potencial para especies reactivas de ox geno (ROS) y citocinas proinfl amatorias, las cuales pueden inducir estr s oxidativo y disfunci n celular endotelial en la circula-ci n materna y da o en la remodelaci n de las arterias espirales resulta en entrada de la sangre materna al espacio intervelloso a muy elevada presi n y velocidad.

8 Esto expone a las vellosidades placentarias a fl uctuaciones de la concentraci n de ox geno. El estr s oxidativo causado por esa hipoxia/reoxigenaci n da a generando da o en la oxidaci n de l pidos y prote nas placentarias que son proinfl amatorias. Tambi n resulta en estr s mitocondrial y del ret culo endopl smico, apoptosis y necrosis tisular. El estr s oxidativo activa al factor de trans-cripci n NF-kB fundamental para la respuesta infl amatoria y un sensor celular de estr s. Esta secuencia de eventos vin-cula el estr s oxidativo con la infl amaci n por dos v as: a) el trofoblasto necr tico produce activaci n sist mica de c lulas endoteliales a trav s de la IL-6, b) las part culas derivadas del sincitiotrofoblasto liberadas a la circulaci n materna interact an con los leucocitos y monocitos estimulando la producci n de citocinas proinfl amatorias.

9 Se ha confi rmado un aumento del proceso infl amatorio en la sangre materna y en cord n umbilical de preecl mpticas; la placenta llega a ser una fuente considerable de citocinas a lo largo del marcadores infl amatorios: prote nas de fase aguda (PCR y alfa1-antitripsina), citocinas proinfl amatorias (IL-6 y FNT-alfa) y marcadores de activaci n leucocitaria (elastasa, lactoferrina, sL-selectina, sVCAM, sPECAM). Tambi n hay marcadores de estr s oxidativo: estado total antioxidante (TAS), sustancias reactivas al cido tiobarbit rico (TBARS) y niveles de cido varios estudios es consistente la correlaci n signifi -cativamente positiva entre la sangre materna y de cord n umbilical, en ambas se encuentra un aumento signifi cativo del nivel de PCR, alfa1-antitripsina, sVCAM (mol culas de adhesi n celular que traduce da o o disfunci n endotelial) y cido rico(4).

10 Bases gen ticas subyacentesPueden existir varios genes de susceptibilidad para la pree-clampsia y HELLP ; estos genes probablemente interact an en la hemostasia, en el sistema cardiovascular y en la respuesta infl amatoria. Algunos genes candidatos que han sido identifi cados y vinculados a dichas patolog as incluyen angiotensin geno (AGT y sus receptores AGTR1 y AGTR2) en el locus 1q42-43, eNOS en 7q36, EPAS en 2p12 y 2p25, TLR2 en 9p13, otros locus principales 6p, 9q, 11p y 19q. Los genes han sido investigados con respecto a muta-ciones o SNPs (ejemplo HLA-C, Factor V de coagulaci n, STOX1) y con respecto al nivel de expresi n (ejemplo Flt1, ENG)(1).