Tratamiento de las infecciones por Clostridium difficile

1 Tratamiento de las infecciones por Clostridium difficile Benito Almirante S. Malalties Infeccioses HU Vall d'Hebron, Barcelona Modalidades terap uticas para la prevenci n y el Tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile Tratamiento Probi ticos antibi tic0. Tx fecal Inmunizaci n activa: Colonizaci n Vacuna toxoide por C. difficile Inmunizaci n passiva Tratamiento Inmunoglobulinas ANTIBI TICO Ac. monoclonals Producci n de toxinas Quelantes de Protecci n la toxina Diarrea Respuesta inmune Tratamiento de la DACD. Como se trata la DACD desde el punto de vista m dico? Que antibi ticos podemos utilizar? Cual es la terapia antibi tica inicial? Como se aborda el fracaso terap utico?

2 Como se trata la enfermedad recurrente? Cual es el papel de los nuevos f rmacos en la DACD? Tiene alg n papel relevante el TMF? Propuesta de GPC nacional Medidas generales Rehidrataci n y soporte hidroelectrol tico adecuado Aporte nutricional y prevenci n de las lesiones por presi n Evitar el uso de medicaci n predisponente (antibi ticos de amplio espectro e inhibidores de la secreci n cida). No usar f rmacos inhibidores de la motilidad digestiva (MEGACOLON TOXICO). Shannon-Lowe J, et al. BMJ 2010;340:641-646. Comparaci n entre diferentes opciones terap uticas en la DACD. Categoria Ideal Metro Vanco Fidaxo Rifaxi Tige Nitazo Absorci n Baja +++ + + + + +. sist mica F rmaco en Alta + +++ +++ ++ ++ ++.

3 Colon Microflora Alta ++ ++/+++ +++ +/++ ? ++. Eficacia fase Alta +++ +++ +++ ? +++ +++. aguda Recurrencias Alta +/++ ++ +++ ++/+++ ++ ? Desarrollo Ninguna + ++/+++ + + ++ ? resistencias Seguridad Alta ++/+++ +++ +++ +++ ++ +++. Coste ?? + ++ +++ ++ +++ ++. Evidencia Alta ECC ECC (1) ECC Series Series Series cient fica Lo Vecchio A, et al. Curr Opin Gastroenterol 2012;28:1-9. Tratamiento ANTIBI TICO INICIAL DE LA. DIARREA POR C. difficile METRONIDAZOL VANCOMICINA. 250mg/6h - 500 mg/8h x 10-14 d 125-500 mg/6h x 7-14 d oral No aceptado por la FDA Aceptado por la FDA. Respuesta cl nica 90-98% Respuesta 95% (84-100%). 7-19% recurrencias 20% recurrencias Biodisponibilidad oral Absorci n pobre Circulaci n entero-hep tica.

4 La Concentraciones altas (dosis concentraci n baja con la curaci n dependientes y estables en tiempo). Posible aparici n de resistencias Resistencias no descritas Neurotoxicidad, efecto antab s Selecci n de cepas de enterococo (en tratamientos prolongados) vanco-R. Escasa toxicidad METRONIDAZOL, VANCOMICINA O. COMBINACI N DE AMBOS? Metaan lisis de 17 estudios comparativos con 2501 pacientes incluidos Curaci n cl nica Efectos Recurrencia adversos Moderada Grave Metronidazol 0,99. 0,30 (0,17-0,51). Vancomicina 0,67 (0,45-1,00) 0,46 (0,26-0,80) 0,98. Combinaci n 0,91. Li R, et al. PLoS ONE 2015. Tratamiento DEL PRIMER EPISODIO DE. DIARREA POR C. difficile Tratamiento estratificado seg n la gravedad cl nica Leve - moderada: Cuadros leves podr a bastar suspender el agente causal Metronidazol 250 mg/6h - 500 mg/8h x 10-14 d oral Si no respuesta 5 -6 d a (3%) cambio a vancomicina Grave: Vancomicina 125-500 mg/6h x 7-14 d oral Grave complicada (colitis grave, shock, ileo, ).

5 Vancomicina (x SNG +/- rectal) + Metronidazol iv Seguimiento x Cirug a (plantear colectomIa). Cohen et al. Gu a SHEA/IDSA. Infect Control Hosp Epidemiol 2010. Surawicz CM, et al. Gu a ASG. Am J Gantroenterol 2013. Debast SB, et al. Gu a ECCMID. Clin Microbiol Infect 2014. Indicaciones de la cirug a en la DACD. Criterios cl sicos Falta de respuesta a las 48-72 h de tto. Perforaci n / megacolon Fracaso multiorg nico Experiencia canadiense: Progresi n en < 48h Nuevos criterios Edad superior a 75 a os Leucocitosis > cel/mm3. Aumento creatinina > 1,5 veces Lactato > 5 mmol/l Shock / vasopresores ColectomIa subtotal + ileostom a Lamontagne et al. Ann Surg 2007; Koss et al. Colorrectal Dis 2006.

6 RECURRENCIA DE LA DACD. Recurrencias descritas en un 20-25% de los casos 45% segunda recurrencia Recidiva vs reinfecci n No asociaci n con resistencia al Tratamiento antibi tico utilizado M s severidad en los casos de DACD x la cepa NAP1/B27. Factores de riesgo de recurrencia: Edad > 65 a os Administraci n antibi ticos durante / tras el episodio Ingreso hospitalario prolongado Medicaci n anti cida concomitante Polimorfismos del gen promotor de la IL-8. Cepa hipervirulenta NAP1/B27. Respuesta inmune inadecuada frente a la toxina A. Persistencia de la alteraci n de la flora del colon 15% 1%. Evoluci n: Mortalidad a los 30 d as: 50 (15%) pacientes;. en 18 (5%) se consider relacionada 18%.

7 Colectom a: 4 (1%). 66%. Recurrencias: 64 (18%) pacientes Curaci recidiva exitus colectomia 46 (72%). Curaci n 64 (18%). 7 (11%) Exitus Primera recidiva 10 (91%). Curaci n 11 (17%). Segunda recidiva 1 (9%). Curaci n Tercera recidiva Tratamiento DE LAS RECURRENCIAS. Tratamiento estratificado seg n la gravedad cl nica Leve-moderada: Cuadros leves podr a bastar con suspender el desencadenante Metronidazol 250 mg/6h - 500 mg/8h x 14 d No respuesta al 5 -6 d a (3%) vancomicina Grave: Vancomicina 125-500 mg/6h x 14 d Grave complicada (colitis grave, shock, leo ). Vancomicina (x SNG +/- rectal) + Metronidazol iv Seguimiento x Cirug a (Valorar colectom a). Suspensi n del agente desencadenante Cohen et al.

8 Gu a SHEA/IDSA. Infect Control Hosp Epidemiol 2010. Surawicz CM, et al. Gu a ASG. Am J Gantroenterol 2013. Debast SB, et al. Gu a ECCMID. Clin Microbiol Infect 2014. Tratamiento DE LAS RECURRENCIAS. Segunda recaida y posteriores No metronidazol por riesgo de neurotoxicidad Vancomicina en pulsos / pauta descendente 125 mg/6 h x 14 d 125 mg/12 h x 7 d 125 mg/d x 7 d 125 mg/48 h x 7 d 125 mg/72 h x 5 d Problemas: Coste Riesgo colonizaci n por organismos resistentes Necesidad de tratamientos alternativos Cohen et al. Gu a SHEA/IDSA. Infect Control Hosp Epidemiol 2010. Surawicz CM, et al. Gu a ASG. Am J Gantroenterol 2013. Debast SB, et al. Gu a ECCMID. Clin Microbiol Infect 2014. FIDAXOMICINA1-3.

9 Inhibidor de la RNA polimerasa bacteriana Excelente actividad in vitro (incluye cepa NAP1): Bactericida Alcanza altas concentraciones fecales / casi indetectable a plasma No desarrollo de resistencias durante el Tratamiento Respeta la flora intestinal No asociada adquisici n VRE. Menor % de recurrencias Inhibe esporulaci n i toxina Buen perfil de seguridad NO requiere ajustar dosis si insuficiencia renal o hep tica 1 Mullane KM et al. Clin Infect Dis 2011, 2 Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2012, 3 Sears P et al. Clin Infect Dis 2012. FIDAXOMICINA Y ENFERMEDAD RECURRENTE. En el subgrupo de pacientes con una primera recurrencia de la DACD, fidaxomicina fue superior a vancomicina en relaci n con la prevenci n de una segunda recurrencia En el subgrupo de pacientes que han de continuar con antibi ticos se observ una mejor tasa de curaciones (90 versus 79,4%, P=0,04) y un 12,3% menos de recurrencias (17% en los tratados con fidaxomicina versus 29% en los tratados con vancomicina).

10 Cornely OA et al. Clin Infect Dis 2012. Tratamientos alternativos de las recurrencias Otros tratamientos antibi ticos: Vancomicina 125 mg/6 h seguida de rifaximina 400 mg/8 h x 14 d as1. Tigeciclina2. Nitazoxamida antiparasitario no aprobado por la FDA. Acido Fus dico Quelantes de la toxina: Tolevamer3. Menos efectivo en el Tratamiento , utilidad en recurrencias Restauraci n de la flora intestinal : Probi ticos (Lactobacillus spp., Sacharomyces boulardii)4. Insuficiente evidencia cient fica Riesgo de fungemia en el paciente inmunodeprimido Trasplante fecal5. Resultados buenos en series de casos. Poco popular/est tico 1 Garey KW et al. J Antimicrob Chemother 2011; 2 Herpers BJ et al. Clin Infect Dis 2009 ; 3 Louie T J et al.