UNICANCER GETUG PROTOCOLE GETUG 13 …

1 UNICANCER GETUG PROTOCOLE GETUG 13 N EudraCT 2005-001072-13 UC-0160/0206 STRATEGIE ADAPTEE AU PRONOSTIC POUR L'USAGE D'UNE CHIMIOTHERAPIE DOSE-DENSE CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE TUMEURS GERMINALES NON SEMINOMATEUSES DISSEMINEES DE MAUVAIS PRONOSTIC : ESSAI DE PHASE III Version n 8 08/11/2011 incluant l amendement n 2 20 Investigateur Coordonnateur : Dr Karim FIZAZI D partement de M decine Institut Gustave Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94800 VILLEJUIF T l. : Investigateur co-coordonnateur Pr. St phane CULINE Centre Val d Aurelle Paul Lamarque, Montpellier Comit de r daction : Dr Isan CHEN, Oncologue m dical, Houston, USA Pr St phane CULINE, Oncologue m dical, Montpellier Dr Karim FIZAZI, Oncologue m dical, Villejuif Pr Christopher LOGOTHETIS, Oncologue m dical, Houston,USADr Agn s LAPLANCHE, Biostatisticienne, Villejuif Promoteur : UNICANCER 101 rue de Tolbiac - 75654 PARIS CEDEX 13 T l. : 01 44 23 04 04 - Fax : 01 44 23 55 69 PROTOCOLE UC-0160/0206 N EudraCT 2005-001072-13 Essai GETUG 13 version n 8 08/11/2011 2 APPROBATION ET SIGNATAIRES DU PROTOCOLE GETUG 13 "Strat gie adapt e au pronostic pour l'usage d'une chimiotherapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non seminomateuses dissemin es de mauvais pronostic : essai de phase III" Responsables Nom Coordonn es Date (jj-mm-aa) Signature Directrice Scientifique ( UNICANCER ) Dr Jocelyne Berille R&D UNICANCERT l.

2 : e-mail : Chef de Projet UNICANCER Muriel HABIBIAN R&D UNICANCER T l. : e-mail : Investigateur Coordonnateur Dr Karim FIZAZI Institut Gustave Roussy T l. e-mail : Biostatisticien Dr Agn s LAPLANCHE Institut Gustave Roussy T l. e-mail : Je reconnais avoir pris connaissance de l ensemble du PROTOCOLE GETUG 13 et je m'engage conduire ce PROTOCOLE conform ment aux Bonnes Pratiques Cliniques, la Loi Huriet et tel qu il est d crit dans ce document. INVESTIGATEUR PRINCIPAL DE L ETABLISSEMENT CONCERNE : Nom et adresse de l tablissement : Nom de l investigateur principal : Date : Signature : PROTOCOLE UC-0160/0206 N EudraCT 2005-001072-13 Essai GETUG 13 version n 8 08/11/2011 3 SYNOPSIS GETUG 13 PROMOTEUR UNICANCER COORDONNATEUR Dr TITRE Strat gie adapt e au pronostic pour l'usage d'une chimioth rapie dose-dense chez des patients atteints de tumeurs germinales non s minomateuses diss min es de mauvais pronostic (y compris les tumeurs m diastinales primitives) : essai de phase III PATHOLOGIE Tumeurs germinales non s minomateuses (TGNS) diss min es de mauvais pronostic OBJECTIFS Principal.

3 Comparer la survie sans progression chez des patients atteints de TGNS de mauvais pronostic et pr sentant une d croissance d favorable des marqueurs tumoraux apr s 1 cycle du PROTOCOLE BEP, trait s apr s randomisation soit par 3 cycles suppl mentaires de BEP soit par un PROTOCOLE dose-dense appel T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bl o. Secondaires : 1. Evaluer le taux de r ponse, la survie globale et la toxicit dans les deux groupes de traitement chez les patients pr sentant une d croissance lente des taux s riques des marqueurs tumoraux. 2. Evaluer le taux de r ponse, la survie sans progression, la survie globale et la toxicit chez les patients pr sentant une d croissance rapide des taux s riques des marqueurs tumoraux METHODOLOGIE Essai de phase III avec B n fice Individuel Direct , randomis , ouvert, multicentrique en groupes parall les. CRITERES D INCLUSION 1- Patients ayant un ge 16 ans.

4 2- TGNS prouv e soit par l examen histologique soit si les taux s riques lev s d HCG ou d AFP sont pathognomoniques de TGNS. 3- Localisation de la tumeur primitive : testiculaire, r trop riton ale ou m diastinale. 4- Preuve de maladie diss min e (stades cliniques II ou III). 5- Maladie class e comme ayant un mauvais pronostic selon les crit res de l IGCCCG : TGNS m diastinale primitive (quel que soit le stade), ou M tastases visc rales extra-pulmonaires, ou HCG > 50 000 UI/l, ou AFP > 10 000 ng/ml, ou LDH > 10 fois la limite sup rieure de la normale. 6- Pas de chimioth rapie ant rieure. 7- Fonctions r nale, h patique et h matologique ad quates 8- Absence d ant c dent de tumeur maligne (sauf carcinome basocellulaire de la peau) 9- Consentement clair sign . PROTOCOLE UC-0160/0206 N EudraCT 2005-001072-13 Essai GETUG 13 version n 8 08/11/2011 4 CRITERES DE NON INCLUSION 1- Patients infect s par le virus de l'immunod ficience humaine (VIH).

5 2- Patients ne satisfaisant pas aux crit res d'inclusion. 3- Femmes DESCRIPTION SUCCINTE DES PRODUITS ET DEROULEMENT DU TRAITEMENT Pour tous les patients : Le cycle 1 de la chimioth rapie consistera en l'administration du PROTOCOLE BEP : cisplatine 20 mg/m2/jour IV x 5 jours, toposide 100 mg/m2/jour IV x 5 jours, bl omycine 30 mg/j IV/IM J1, J8 et J15 Les patients avec une d croissance favorable des taux s riques des marqueurs tumoraux recevront 3 cycles suppl mentaires de BEP Les patients avec une d croissance d favorable des taux s riques des marqueurs tumoraux seront randomis s pour recevoir soit : Groupe BEP : 3 cycles suppl mentaires de BEP Groupe dose-dense : le PROTOCOLE s quentiel dose-dense T-BEP-Oxali/cisplat-Ifo-Bl o. CRITERES D EVALUATION Efficacit : Evaluation de la survie sans progression (). La progression est d finie comme : - une l vation confirm e de l HCG et/ou de l AFP s riques sur 2 mesures successives, - ou par l apparition de nouvelles l sions, - ou par une augmentation unidimentionnelle de 25 % de la taille des l sions tumorales Evaluation de la survie finie comme le d lai entre la date d enregistrement et la date du d c s ou du dernier suivi Taux de r ponse.

6 Les r ponses seront class es selon la grille suivante: - r ponse compl te la chimioth rapie (RCchimio): marqueurs tumoraux normaux sans de signe pathologique clinique ou radiologique - r ponse compl te pathologique (RCp) :marqueurs tumoraux normaux et masses r siduelles compl tement r s qu es et ne contenant que du tissus n crotique ou un t ratome mature - r ponse compl te chirurgicale (RCchir) : marqueurs tumoraux normaux et masses r siduelles compl tement r s qu es contenant un cancer viable - r ponse incompl te (RI) : marqueurs tumoraux non normalis s ou toute autre r ponse que celles d finies plus haut - progression (PM) : l vation confirm e de l HCG et/ou de l AFP s riques sur 2 mesures successives, ou apparition de nouvelles l sions, ou augmentation de 25 % de la taille des l sions tumorales Toxicit : valuation selon les crit res CTC/NCI. PROTOCOLE UC-0160/0206 N EudraCT 2005-001072-13 Essai GETUG 13 version n 8 08/11/2011 5 NOMBRE DE PATIENTS NECESSAIRES L'analyse des s ries pr c dentes sugg re que la survie sans progression 3 ans des patients atteints de TGNS diss min e de mauvais pronostic et pr sentant une d croissance rapide du taux des marqueurs tumoraux ( valu J21) est d'environ 73 % contre environ 46% chez les patients pr sentant une d croissance lente.

7 Ce dernier groupe de patients repr sente 80 % de l'ensemble des patients atteints de TGNS diss min es de mauvais pronostic. Pour d tecter une diff rence absolue de 20 % de la survie sans progression 3 ans (avec une puissance statistique de 80 % et une erreur de type 1 de 5 %, test du log rank bilat ral) entre le groupe BEP et le groupe dose-dense (46% versus 66%), avec la possibilit d'observer 80 v nements pendant cette p riode, il faudra inclure au total 196 patients, 98 par groupe. Comme environ 25 % des patients devraient pr senter une d croissance rapide des marqueurs tumoraux, 260 patients au total sont n cessaires dans cet essai dont environ 180 pour la France. NOMBRE DE CENTRES ESTIMES 50 pour la France DUREE DE L ETUDE Inclusions: Novembre 2003 Mai 2013 en France. Suivi : 3 ans ANALYSE STATISTIQUE La survie globale sera compar e entre les deux groupes par un test du log rank ajust pour les facteurs de stratification.

8 L'origine chronologique sera la date d'enregistrement et le suivi m dian pour l'analyse sera de 6 ans. Une analyse interm diaire sera effectu e sur le crit re principal lorsque 40 des 80 v nements attendus (progression, d c s) seront observ s PROTOCOLE UC-0160/0206 N EudraCT 2005-001072-13 Essai GETUG 13 version n 8 08/11/2011 6 TABLE DES MATIERES 1 INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L'ETUDE .. 8 2 OBJECTIFS DE L'ETUDE .. 10 Objectif principal .. 10 Objectifs secondaires .. 10 3 METHODOLOGIE .. 10 4 SELECTION DES PATIENTS .. 11 Crit res d'inclusion .. 11 Crit res de non inclusion .. 11 5 RANDOMISATION / ENREGISTREMENT DES PATIENTS .. 11 6 TRAITEMENTS .. 12 Sch ma th rapeutique .. 12 Modalit s de pr paration et d administration des produits .. 14 Crit res de d but et de nouveau cycle de chimioth rapie .. 14 Contextes m dicaux particuliers imposant une prise en charge sp cifique .. 15 Evaluation au cours de la chimioth rapie.

9 16 Soins de soutien au cours de la chimioth rapie .. 16 Directives pour le traitement apr s la fin de la chimioth rapie .. 16 7 BILAN D INCLUSION ET DE SUIVI DES PATIENTS .. 17 Bilan d'inclusion .. 17 Bilans de suivi .. 17 Bilan de fin de traitement .. 17 Calendrier de surveillance apr s la fin du traitement .. 18 8 ARRET PREMATURE DU TRAITEMENT .. 18 9 CRITERE D'EVALUATION .. 18 Crit re principal .. 18 Crit res secondaires .. 19 Efficacit .. 19 Toxicit .. 19 10 EVENEMENTS INDESIRABLES 19 D finition .. 19 P riode de recueil des EIG par l investigateur .. 20 D lai de notification au promoteur .. 20 11 DETERMINATION DU NOMBRE DE PATIENTS ET ANALYSE STATISTIQUE .. 20 Nombre de sujets n cessaires .. 20 Analyse statistique .. 21 Non respect du PROTOCOLE .. 21 12 COUT ET SURCOUT DE LA RECHERCHE .. 21 13 ASSURANCE QUALITE ET COMITE INDEPENDANT .. 21 R le du comit ind pendant .. 21 Composition du Comit Ind pendant .. 22 14 REGLES DE PUBLICATIONS.

10 22 15 ASPECTS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES .. 23 Comit Consultatif pour la Protection des Personnes dans la Recherche Biom dicale (CCPPRB) .. 23 Information et Consentement des participants .. 23 Responsabilit s des investigateurs .. 23 Responsabilit s du Promoteur .. 24 Comit de Patients .. 24 16 REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES .. 25 ANNEXE 1 Modalit s de pr paration et d administration des produits .. 30 PROTOCOLE UC-0160/0206 N EudraCT 2005-001072-13 Essai GETUG 13 version n 8 08/11/2011 7 ANNEXE 2 Calendrier de l' tude .. 38 ANNEXE 3 Evaluation de l tat g n ral en fonction de la classification de Karnofsky (OMS) ou de l chelle de valeur de l ECOG .. 39 ANNEXE 4 Extrait de crit res de toxicit (CTC NCI) Version du 30/04/99 .. 40 ANNEXE 5 Notification d un Ev nement Ind sirable Grave .. 43 ANNEXE 6 Formulaire d information destin au patient .. 45 ANNEXE 7 Formulaire de consentement de participation du patient(1) .. 51 ANNEXE 8 Formulaire de consentement de participation d un mineur(1).