Artículo de revisión Estructura y función de los ...

1 Rev Mex Neuroci 2005; 6(4)315pdf elaborado por medigraphicArt culo de revisi nEstructura y funci n de losreceptores acetilcolina de tipomuscar nico y nicot nicoFlores Soto ME,1 Segura Torres JE11. Laboratorio de Neurobiolog a Celular y Molecular. Divisi n deNeurociencias, , :Biol. Mario Eduardo Flores SotoLaboratorio de Neurobiolog a Celular y Molecular, Divisi n deNeurociencias, CIBO. Apdo. Postal No. 44160. Guadalajara, Jalis-co, M xico, C. P. 44421 Fax: 52 (33) 3618-1756E-mail: y acetilcolina (AC) fue el primer neurotransmisor caracterizado tanto en el sistema nervioso perif rico (SNP) como enel sistema nervioso central (SNC) de los mam feros, el cual participa en la regulaci n de diversas funciones como fen me-nos de activaci n cortical, el paso de sue o a vigilia y procesos de memoria y asociaci n. La AC se sintetiza a partir de lacolina y del acetil CoA, en una reacci n catalizada por la colina acetiltranferasa (CAT) y existen mecanismos que regulande manera precisa su s ntesis y liberaci n.

2 Las t cnicas de clonaci n molecular han permitido la identificaci n de dos tipos dereceptores: ionotr picos (nicot nicos) y metabotr picos (muscar nicos) todos ellos acoplados a prote nas G. Los recepto-res M1, M2 y M3 est n acoplados a la activaci n de prote nas Gs, con la consecuente producci n del segundo mensajeroAMPc. Los receptores M2 y M4 inhiben la formaci n de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones deCa++ a trav s de canales dependientes del voltaje, efectos mediados por prote nas G (G i y G o). Los receptoresde acetilcolina se encuentran ampliamente distribuidos en diversas reas del SNC y en el SNP, en donde cada uno de ellospresenta un patr n de expresi n temporal y espacial particular, los cuales pueden sobreponerse durante el desarrollo yson responsables de las diversas acciones fisiol gicas de la acetilcolina. El estudio de los sistemas y receptores colin rgicosdel SNC ha generado gran inter s, debido a que diversas alteraciones en la transmisi n colin rgica han sido relacionadas,directa o indirectamente, con trastornos severos como la enfermedad de alzheimer y la de clave: acetilcolina, acetiltranferasa, receptores ionotr picos y metabotr picos, sistemas y receptorescolin rgicos, sistema nervioso perif rico, sistema nervioso Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326 Structure and function of the acetylcholine of muscarinical and nicotinical (ACh) was the first neurotransmitter characterized as much in the peripheral nervous system (PNS) as inthe central nervous system (CNS) of the mammals, which participates in the regulation of diverse functions like phenomenaof cortical activation, the passage of dream into wakefulness and memory and association processes.

3 The ACh issynthesized from choline and acetyl CoA, in a reaction catalyzed by the choline acetyltransferase (ChAT) and they remechanisms that regulate in a precise way their synthesis and liberation. Molecular cloning techniques have permittedthe identification of two types of receptors: ionotropic (nicotinic) and metabotropic (muscarinic) all of them connectedto proteins G. The receivers M1, M2 and M3 are coupled to the activation of proteins Gs, with the consequent productionof the second messenger AMPc. The receivers M2 and M4 inhibit the formation of AMPc, activate channels of K+ andreduce the entrance of ions of Ca++ through voltage dependent channels, effects that are mediated by proteins G (G iand G o). The receivers of acetylcholine are widely distributed on diverse areas of the CNS and in the PNS, where eachone of them presents a particular temporospatial expression pattern, which can shift about during the developmentand they are responsible for the diverse physiological actions of the acetylcholine.

4 The CNS cholinergic systems andreceptors study has caused great interest, ever since several alterations in the cholinergical transmission have beenrelated, directly or indirectly, with severe inconveniences as the alzheimer and Parkinson words: Acetylcholine, acetyltransferase, ionotropic and metabotropic receptors, cholinergic systems and receptors,peripheral nervous system, central nervous Mex Neuroci 2005; 6(4): 315-326 INTRODUCCI NA pesar de que Langley y Dale hab an postuladoya el concepto de neurotransmisor qu mico a prin-cipios del siglo XX, fue Otto Loewi quien en 1921demostr , mediante un sencillo experimento, laexistencia de un mediador qu mico al estimularla inervaci n auton mica del coraz n de una sustancia fue caracterizada qu micamente enArtemisamedigraphicen l neaRev Mex Neuroci 2005; 6(4)316pdf elaborado por medigraphics ntesis de acetilcolina) y enzimas de s ntesis y de-gradaci n de la participaci n de la acetilcolina en multitud defunciones fisiol gicas y su car cter de neurotransmisoren la uni n neuromuscular, ha propiciado la apari-ci n de una farmacolog a muy extensa, destinada abloquear o incrementar la actividad colin rgica en laperiferia (Tabla 1); sin embargo, existen pocos f rmacoscon acci n selectiva para los sistemas colin rgicos el cerebro de los mam feros, el efecto fisiol -gico m s importante de la acetilcolina es una re-ducci n de la permeabilidad a K+, de tal forma quelas neuronas sensibles a la acetilcolina son m s sus-ceptibles a otras influencias las regiones de la corteza cerebral est ninervadas por acetilcolina, por lo que no es de ex-tra ar que la funci n cortical est fuertemente in-fluida por la acetilcolina.

5 Por ello, varios gruposneuronales est n relacionados esencialmente confen menos de activaci n cortical, el paso de sue oa vigilia y tambi n con la memoria. As , la activi-dad colin rgica es esencial para mantener el otra parte, las lesiones en n cleo basal deMeynert en animales de experimentaci n provocanp rdida de memoria, que se revierte tras la adminis-traci n de agonistas. Las v as corticales procedentesde este n cleo juegan un papel preponderante enlos procesos de aprendizaje mediante cambios en la1929 y se le denomin acetilcolina, pues su estruc-tura qu mica resulta ser de gran simplicidad, un terdel cido ac tico y la colina (Figura 1). ste fue elinicio de la gran aventura cient fica de la se aliza-ci n qu mica de una c lula a otra y del descubri-miento de los la periferia, la acetilcolina es el neurotransmisordel sistema nervioso parasimp tico y se conoce, desdehace m s de 60 a os, la existencia de diversos subtiposde receptores que median sus acciones.

6 La enormeriqueza de terminales colin rgicas en la placa moto-ra y el rgano el ctrico del pez Torpedo marmorataha constituido una ayuda de primer orden en el es-clarecimiento de la neurotransmisi n colin rgica. As ,el receptor nicot nico fue el primer receptor deneurotransmisores purificado y del cual se conoci su Estructura la d cada de los noventa y gracias a laaplicaci n de t cnicas de biolog a molecular, se hanclonado e identificado distintos subtipos de recep-tores colin rgicos (nicot nicos y muscar nicos), as como el transportador de colina (precursora de laFigura 1. Estructura qu mica de la 1F rmacos con acci n sobre el sistema colin muscar nicos. Acetilcolina, muscarina, carbacol, metacolina, betanecl, policarpina,arecolina, nicot nicos. Acetilcolina, nicotina, arecolina, tetrametilamonio, feniltrimetilamonio,dimetlfenilpiperacin a, muscar nicos. Atropina, escopolamina, benzotropina, bromuro de quinuclidlio,pirencepina, nicot nicos.)

7 D-tubocurarina, succinilcolina, decametonio, galanina, pempidina,mecamilamina, hexametoni, de acetilcolina. Veneno de la ara a viuda de la liberaci n. Toxina botul irreversibles. -bungarotoxina, del transportador. de la s ntesis. de la acetilcolinesterasa. Diisopropilfosfofluoridato, neostigmina, fisostigmina,insecticidas Mex Neuroci 2005; 6(4)317pdf elaborado por medigraphicliberaci n cortical de acetilcolina, que modulan larespuesta cortical a un determinado est v as colin rgicas del hipocampo parecen es-tar tambi n involucradas en procesos de memoriay asociaci n. El conjunto, la inervaci n colin rgicade reas corticales y l mbicas, sugiere su participa-ci n en procesos de consolidaci n de la memoria yde componentes , las neuronas colin rgicas del estria-do juegan un papel primordial en el control de laactividad motora. La degeneraci n selectiva de lasneuronas dopamin rgicas en la enfermedad deParkinson origina un predomino colin rgico, conhiperton a y rigidez.

8 Por el contrario, la degenera-ci n de las neuronas intr nsecas estriatales, caracte-r sticas de la corea de Huntington, origina unahiperactividad dopamin rgica que se caracteriza pormovimientos as cerebrales colin rgicasMuchas de las evidencias sobre la localizaci nde las v as colin rgicas en el cerebro han sido obte-nidas por estudios histoqu micos, por lo que se hanutilizado anticuerpos espec ficos para la colinaacetiltransferasa (CAT), as como la aplicaci n de t c-nicas inmunohistoqu micas para la localizaci n deestructuras colin rgicas, lo que ha hecho posible de-sarrollar un mapeo sobre la distribuci n de lasneuronas y fibras colin rgicas con un alto grado deprecisi el empleo de anticuerpos contrael transportador vesicular de acetilcolina ha permiti-do una mejor definici n de las terminales sin pticas,donde la acetilcolina es el neurotransmisor. Tambi ngracias a los estudios de hibridaci n in situ con son-das para los RNAm de la enzima de s ntesis, se halogrado definir con mayor claridad los cuerposneuronales, y de este modo se dispone hoy en d a deun mapa colin rgico cerebral (Figura 2).

9 3La distribuci n y morfolog a de las neuronascolin rgicas es muy variada. Las que tienen axones cor-tos se pueden considerar como interneuronas, son muyabundantes en el estriado, donde establecen una estre-cha relaci n funcional con las neuronas dopamin rgicas,cuyas terminales son muy abundantes en esta zona. Losn cleos de los pares craneales tienen tambi n abundan-tes interneuronas colin rgicas, lo mismo que toda lam dula espinal. Otras interneuronas colin rgicas se en-cuentran en la corteza cerebral de los roedores, pero notienen su equivalente en v as cerebrales colin rgicas con axones largostienen una localizaci n m s difusa que las amin rgicas,y no siempre sus cuerpos celulares se correspondencon n cleos definidos. La v a colin rgica que sale dela base del cerebro anterior, cuyos cuerpos celula-res se encuentran en el septum, la banda diagonalde Broca, pallidum ventral y, sobre todo, el n cleobasal de Meynert, se extiende hasta el bulbo olfativo,corteza, am gdala y/o hipocampo, quedando todala v a del sistema de recompensa cerebral bajo ,5 Una disminuci n de la funcionalidad de esta v aparece ser el origen de disfunciones cerebrales, comoel alzheimer , la demencia asociada con aparici n decuerpos de Lewy, incluso alguna variante de de destacar que el n cleo basal de Meynert, queconsta de unas 200,000 neuronas de cada lado del ce-rebro del individuo sano, suele perder hasta 90% desus neuronas en enfermos de segunda v a colin rgica tiene sus cuerposneuronales, localizados m s caudalmente, en la zonadel mesenc falo y del n cleo tegmental lateral, enel piso del cuarto ventr culo.

10 Los axones de este sis-tema inervan el t lamo, hipot lamo, pr cticamen-te todos los n cleos del cerebro medio, la hab nulaetc. (Figura 2).3 Su relevancia en enfermedadesneurodegenerativas es todav a NTESIS Y LIBERACI NDE LA ACETILCOLINAS ntesisEn el cerebro de los mam feros, la informaci nentre las neuronas se transmite a trav s de una sus-tancia qu mica denominada neurotransmisor, quese libera en las sinapsis como respuesta a un est -mulo espec fico. El neurotransmisor secretado ac-t a en sitios receptores especializados y altamenteselectivos, que se localizan en la c lula postsin ptica,lo que provoca cambios en el metabolismo de sta, loscuales modifican su actividad de los neurotransmisores involucrados eneste proceso es la acetilcolina (AC). Se calcula quede 5% a 10% de las sinapsis en el sistema nerviosocentral (SNC) son de tipo colin 2. Distribuci n de las v as colin rgicas en Mex Neuroci 2005; 6(4)318pdf elaborado por medigraphicLa AC se sintetiza a partir de la colina, que se acu-mula en las neuronas colin rgicas mediante una reac-ci n con la acetil CoA y bajo la influencia enzim ticade la colina acetiltransferasa (CAT) (Figura 3).