La néoglucogenèse

1 Universit de MOSTAGANEM Facult de m decine D partement de m decine Biochimie m tabolique Plan du cours : Introduction I. D finition II. Caract ristiques III. les r actions de la n oglucogen se IV. D roulement de la n olucogen se V. r gulation de la n oglucogen se VI. comparaison entre NGG et glycolyse Conclusion Introduction Certains tissus comme le cerveau, les globules rouges, la r gion m dullaire du rein, le cristallin, la corn e et le muscle en contraction rapide ont besoin d'un approvisionnement continu en glucose. Les r serves du glycog ne=190 g Donc: les r serves en glucose h patique ne couvrent que les besoins d'un jour en l'absence d'alimentation glucidique. Mais comme les stocks du glycog ne sont limit s, notre organisme d pens dans certaines situations d un autre m canisme : LA NEOGLUCOGENE (NGG) La n oglucogen se I. La n oglucogen se: d finition Du grec: NEO = nouveau GENESIS= cr ation C est la biosynth se endog ne du glucose partir de compos s non glucidiques II.

2 Caract ristiques: N est pas l inverse de la glycolyse N cessite de court-circuiter les r actions irr versibles de la glycolyse NGG et glycolyse ne doivent avoir lieu simultan ment Circonstances: Presque toujours active Passag rement ralentie en p riode post prandiale S intensifie en cas de jeune Localisation: 90% dans le foie 10% dans le cortex r nal et l pithelium intestinal Proportions varient ( 50-50% apr s 10j de jeune) Les enzymes sont pour la plus part cytosolique Pr curseurs: La nature du substrat utilis d pend des conditions momentan es de l organisme. Le point de d part de la NGG se fait a partir de trois pr curseurs: le pyruvate qui provient du lactate, l alanine et d autre acides amin s a 3C L oxaloacetate (OA) acides amin s a 4C La di-hydroxy-acetone-phosphate est un point d entr e plus tardif, elle provient du glyc rol III. Les r actions de la NGG tape 1: formation du PEP partir du pyruvate: L inverse de la r action de pyruvate kinase R action endergonique Se d roule en deux temps: Pyruvate oxaloac tate Oxaloac tate PEP Du pyruvate l oxaloac tate : - Carboxylation de pyruvate par la pyruvate carboxylase - L enzyme est mitochondriale - Elle utilise la biotine comme coenzyme (transporteur de CO2) - Consomme de l ATP De l oxaloac tate au PEP : - D carboxylation phosphorylation simultan e de l oxaloac tate - Catalys e par la PEP carboxykinase - Consommation d un GTP PEP sera transform ensuite en F1,6 biphosphate par une s quence de r actions glycolitiques r versible fonctionnant en sens inverse tape 2: formation du F6P partir du F1,6 BP.

3 - Hydrolyse du groupement phosphates en position 1 par la fructose 1,6 bisphosphatase Le F6P produit est ensuite transform en G6P par une phosphoglucose isom rase tape 3: hydrolyse du G6P: - Catalys e par la glucose 6 phosphatase - L enzyme existe uniquement dans le foie le rein et l intestin - Le glucose peut ainsi sortir de la cellule et tre d vers dans la circulation Bilan energ tique: 2 pyruvate + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6 H20 Glucose + 4 ADP + 2 GDP + 6 P + 2 NAD + 2 H+ 4 ATP: 2 :Pyruvate PEP 2 :3PG 1,3bisPG 2 GTP: OAA PEP 2 NADH: 1,3 bis PG GA3P 4 H2O: 2 l nolase 1 F1,6 bisPase 1 G6 Pase IV. DEROULEMENT DE LA NEOGLUCOGENESE partir de: - Lactate d origine musculaire et globulaire - Alanine d origine musculaire - Glyc rol - Acides amin s glucoformateurs Lactate d origine musculaire En p riode d activit musculaire en ana robiose l apport d oxyg ne au tissu est insuffisant, seule source d nergie est la glycolyse; Le pyruvate est transform en lactate par la lactate d shydrog nase (LDH) via la fermentation lactique.

4 Le lactate produit quitte les muscles et gagnent le foie ou il est transform en glucose et remis ult rieurement pour les muscles. Ce cycle de glucose/lactate porte le nom de cycle de CORI. Pyruvate et lactate d origine globulaire: Le seul carburant du globule rouge est le glucose La glycolyse est entretenue par la r g n ration du NAD+ gr ce a : la transformation: pyruvate en lactate (LDH) + la r duction: m th moglobine en h moglobine +++ Les globules rouges produisent un peu de lactate (LDH)et beaucoup de pyruvate (glycolyse). Alanine d origine musculaire Pr curseur constant du glucose au cours du jeune prolong , qui provient du catabolisme musculaire des prot ines ainsi que du pyruvate glycolytique le pyruvate converti en alanine(ALAT) l alanine lib r e dans la circulation et rejoint le foie puis reconverti en pyruvate (ALAT mitochondriale) Ce cycle glucose-alanine porte le nom du cycle de FELIG partir du Glyc rol Le glyc rol est le produit de d gradation des triglyc rides (alimentaire, lipoprot ines circulantes, tissus adipeux) le foie et le rein disposent de la glyc rol kinase qui le phosphoryle en glyc rol-3-phosphate, ce dernier peut : Ou bien tre accepteur d acides gras pour tre transformer en triglyc rides Ou tre oxyd en dihydroxyac tone phosphate par la glyc rol-3-phosphate d shydrog nase et rejoindre la n oglucogen se.

5 Acides amin s glucoformateurs Les acides amin s dont le squelette carbon est transform en pyruvate ou en l un des quatre interm diaire du cycle du citrate ( , succinyl CoA, fumarate et oxaloac tate) sont dits glucoformateurs Ce squelette carbon sort au niveau du malate pour prendre la direction du PEP V. NEOGLUCOGENESE LA REGULATION En absence de contr le, la glycolyse et la NGG aboutiraient une perte d ATP et de GTP. Le but tant d entretenir le capital glucidique, les deux voies sont r gul es de telle sorte que l'une est inhib e lorsque l'autre est active et vice versa. Apr s un repas, la glyc mie est au maximum, le foie assure la mise en r serve: le glycog ne et synth tis et la glycolyse et la pyruvate d shydrog nase sont activ s, d gradant le glucose en acetyl coA pour la biosynth se d acides gras et la mise en r serve de lipides. A l tat de jeun, le foie maintient la glyc mie la fois en stimulant la glycog nolyse et en inversant la glycolyse pour assurer la glucon ogen se en utilisant essentiellement des produits de la d gradation des prot ines et en faisant intervenir le cycle glucose-alanine.

6 Il existe 02 r gulations coupl es : allost rique et hormonale: La r gulation hormonale est assur e essentiellement par le glucagon et l insuline. Le r gulation allost rique est assur e par le F2-6 BP et le taux des diff rents r sidus nerg tiques: l ac tyl coA, ATP, NADH,H+ Qui se font deux niveaux: Engagement du pyruvate: ac tyl coA ou OAA Passage du F1-6 BP au F 6 P L ou intervient les deux couples d enzymes-cl s de la glycolyse et le NGG Engagement du pyruvate: Pyruvate d shydrog nase: PDH/ Pyruvate carboxylase: pc A distance d un repas, la glyc mie diminue s cr tion du glucagon Il active par une prot ine kinase AMPc d pendante, une triglyc ride lipase (hydrolyse les triglyc rides), induisant le catabolisme des acides gras production: acetyl coA, NADH/H+ nergie Activation de la NGG en engageant le pyruvate dans la voie de l oxaloacetate et non pas l acetyl coA.

7 L ac tyl-coA, le NADH,H+ et l ATP sont des activateurs allost rique de la PDH-kinase qui inactive par phosphorylation la PDH L ac tyl-coA est un activateur allost rique de la PC DONC: si d nergie freine l entr e dans le cycle du citrate Engagement du pyruvate vers PEP Du f(1-6)bisp au f(6)p: Le F2,6 BP est synth tis par la PFK2 et d phosphoryl en F6P par la F2,6 BPase, l' quilibre entre les deux est sous control du glucagon: La PFK2 est d sactiv e par la prot ine kinase A, ce qui arr te la production du F2,6BP. En m me temps la m me prot ine kinase A stimule l'activit de la F2,6 BPase La baisse de la concentration cellulaire en F2,6BP active la NGG Par contre, l insuline en hydrolysant l AMPc inverse les r actions: (pas de TG-lipase). Et par des r actions en cascade, l insuline conduit l'activation d'une phosphatase insulino-d pendante qui permet la d phosphorylation la fois de PFK2 et de FBP2.

8 La synth se de F-2,6-BP peut reprendre avec comme cons quence la stimulation de la glycolyse et l'arr t de la n oglucogen se L adr naline, signal de stress, joue dans le foie un r le de second ordre; elle agit de fa on analogue au glucagon en augmentant la concentration de l AMPc Tableau comparatif entre la glycolyse et de la n oglucogen se Caract ristiques Glycolyse N oglucogen se D finition d gradation du glucose en pyruvate synth se du glucose partir de pr curseurs non glucidiques Localisation cytosol Cytosol, mitochondrie, RE R actions enzymatiques - 3 irr versibles - 7 r versibles -3 irr versibles - 8 r versibles R actions r versibles communes Glucose-6-P fructose-6-p F 1-6 BP PEP Energ tique Production de : 2 ATP et de 2 NADH,H+ Consommation de 4 ATP, 2 GTP et 2 NADH,H+ Bilan *Glucose + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+ 2 pyruvate + 2 ATP + 2 NADH,H+ *2 p+ 2 NADH,H++ 2 GTP + 4 ATP Gluc+2 NAD+ + 2 GDP + 4 ADP + 6 Pi.

9 Conclusion : La NGG consiste en la biosynth se du glucose a partir de diff rents compos es non glucidique par diff rents pr curseurs. Cela, en r ponse aux besoins cellulaire afin d assurer un flux continu aux tissus gluco-d pendant ( rythrocyte, ), m me si en consommant de l nergie plus que l on EXIGE!!