Las fases en el desarrollo de nuevos medicamentos

1 260 Rev Fac Med UNAM Vol. 52 No. 6 Noviembre-Diciembre, aLas fases en el desarrollo de nuevos medicamentosGil Alfonso Magos Guerrero,1 Marte Lorenzana-Jim nez11 Departamento de Farmacolog a, Facultad de Medicina, nA principios del siglo XIX en nuestro pa s, los f rmacosdisponibles para la terap utica, se encontraban en prepara-ciones crudas de plantas, animales o minerales. Posterior-mente, debido al desarrollo de la experimentaci n fisiol gi-ca, y de la qu mica medicinal en pa ses Europeos, el aisla-miento, purificaci n e identificaci n de componentes activosde viejas preparaciones, as como la s ntesis de nuevos f r-macos, se hizo posible. El avance de la farmacolog a, favo-recido por el desarrollo de m todos de experimentaci n, nos lo permiti distinguir los principios activos de prepara-ciones que conten an mezclas complejas de sustancias, sinotambi n permiti determinar c mo stos producen sus efec-tos en los organismos vivos.

2 Paralelamente, la intensa in-vestigaci n desarrollada dentro de la industria farmac uti-ca, origin la proliferaci n de medicamentos nuevos . Unmayor n mero de enfermedades se beneficiaron con la in-troducci n de estos productos. Sin embargo, muchos de elloscarec an de investigaci n cl nica sistematizada, y la apari-ci n de efectos adversos severos, como la focomelia produ-cida por la talidomida en 1962, oblig a los gobiernos aemitir normas y reglamentos que protegieran al ser humanode los efectos t xicos propios de todo f rmaco. Esto permiti la creaci n de Comit s de tica y de Investigaci n que vigi-lara el desarrollo de la investigaci n cl nica en a los adelantos de la Biolog a Molecular, la in-vestigaci n farmacol gica actual, ha mostrado importantesy novedosos avances. nuevos medicamentos son constan-temente adicionados al arsenal terap utico.

3 En esta mono-graf a resumimos los aspectos generales acad micos, de re-gulaci n y ticos, que todo medicamento nuevo debe satis-facer para probar su seguridad y eficacia, con el prop sito defavorecer su disponibilidad y farmacolog a cl nicaEs la disciplina m dica que estudia la farmacodinamia yla farmacocin tica de los f rmacos en humanos , incluyendosus efectos terap uticos y adversos, as como los riesgos queacompa an su empleo. La farmacolog a cl nica es el puenteentre las ciencias b sicas y la terap utica cl nica; el farma-c logo cl nico es el responsable de realizar los estudios queevidencian la seguridad y la eficacia de los f rmacos en laespecie para estudiar un nuevo f rmaco en humanosCuando un compuesto satisface las pruebas farmacol gi-cas, toxicol gicas y bioqu micas realizadas durante la in-vestigaci n precl nica, el patrocinador del estudio del nue-vo f rmaco, presenta ante las agencias regulatorias como laSecretar a de Salud en M xico, a trav s de COFEPRIS(Comisi n Federal para la Protecci n Contra Riesgos Sani-tarios), la FDA (Food and Drug Administration) en EstadosUnidos, la EMEA (European Medicines Agency) en la Co-munidad Europea.

4 La MHLW (Ministry of Health, Labourand Welfare) en Jap n, un expediente (dossier en ingl s)que describe completamente y con detalle los resultados delos estudios precl nicos. Dicho documento tiene como pro-p sito obtener la aprobaci n gubernamental para realizarlos ensayos cl nicos con el nuevo f ser aprobado por la agencia regulatoria correspon-diente a la jurisdicci n en donde se valora el expediente, leasignan al nuevo f rmaco una aplicaci n que por ejemploen la FDA denominan IND (Investigational New Drug Appli-cation) que autoriza al patrocinador, generalmente una com-pa a farmac utica, a realizar los estudios cl t rmino de nuevo f rmaco se utiliza en las siguien-tes situaciones: a) cuando se trata de un f rmaco que no seha utilizado en humanos para el tratamiento de enfermeda-des, b) combinaciones de f rmacos ya aprobados, c) f rma-cos ya aprobados pero que requieren evaluaci n en otro tipode enfermedad y por ltimo d) para una nueva forma dedosificaci n de un f rmaco aprobado n en humanosNo obstante, para que el nuevo f rmaco cumpla eficien-temente con las normas regulatorias de investigaci n precl ni-ca y obtenga la aplicaci n IND, la presentaci n de reaccionesadversas en la primera fase de investigaci n cl nica desafortu-nadamente no se pueden prevenir, porque manifestacionescl nicas como somnolencia, tinnitus o confusi n mental, muchas otras, no son f cilmente reconocidas en los estu-dios precl nicos con animales.

5 De hecho, se estima que alre-dedor de la mitad de los efectos indeseables producidos por laadministraci n de f rmacos, se identifican s lo durante losensayos cl nicos en humanos . Adem s, diferencias entre lasespecies per se repercuten cualitativa y cuantitativamente enla farmacodinamia y/o farmacocin tica de los f rmacos, porlo que los estudios en animales deben por ley realizarse, perono son extrapolables a los seres humanos . Nadie puede certi-ficar que un nuevo f rmaco estar exento de producir reac-ciones adversas, sin embargo, la exigencia de estudios precl -nicos y la evaluaci n cuidadosa del expediente del nuevof rmaco, permitir identificar potenciales riesgos de toxici-dad para prevenirlos. Sin embargo, la investigaci n en suje-tos humanos es insustituible cuando se pretende obtener evi-dencias sobre la seguridad y eficacia cl nica de los nuevosf rmacos para tratar una patolog a consentimiento informadoAntes de que un nuevo f rmaco sea investigado en huma-nos, la ley se ala que se requiere de un documento conoci-do como consentimiento informado, donde el sujeto o susrepresentantes autorizan su participaci n.

6 Los elementos b -sicos del consentimiento informado incluyen: a) una claraexplicaci n de los prop sitos del estudio; b) los procedi-mientos a seguir, incluyendo los experimentales; c) la des-cripci n de los riesgos y los beneficios anticipados; d) larevelaci n de procedimientos alternativos apropiados quepudieran ser una ventaja para el sujeto durante el ley se debe ofrecer al participante una clara respuesta atodas sus preguntas, en particular a las que conciernen conlos procedimientos empleados, y comunicarle que tiene lalibertad para consentir los estudios o abandonar su partici-paci n en cualquier momento del proyecto. stas y otrasnormas que actualmente rigen la investigaci n cl nica, apa-recen como resultado de las atrocidades cometidas en pro dela ciencia antes, durante y despu s de la Segunda GuerraMundial.

7 El C digo de N remberg, la declaraci n de Hel-sinki y la Conferencia Internacional de Armonizaci n sondocumentos internacionales que puntualizan los principiosgenerales, en esencia de car cter tico, que toda personarelacionada con la investigaci n cl nica debe del estudio cl nico de un f rmaco nuevoCuando un f rmaco nuevo posee la autorizaci n guber-namental para su investigaci n en humanos , se inicia el es-tudio cl nico a trav s de las fases de investigaci n se aladasen la figura 1 y descritas a continuaci I. Los estudios son realizados principalmente en unpeque o grupo de voluntarios sanos (20-80), por investi-gadores capaces de evaluar datos farmacol gicos y toxico-l gicos. Los objetivos principales de esta fase son: a) revisarla seguridad al valorar la presencia de efectos da inos, b) latolerabilidad al establecer los l mites probables de valoresde dosis cl nicas seguras y c) la farmacocin tica al valorar laabsorci n, distribuci n, metabolismo y excreci n del f r-maco en estudio.

8 En ocasiones en esta fase, las pruebas sonrealizadas en voluntarios enfermos, sobre todo cuando seespera toxicidad del f rmaco, como ocurre con los agentesantineopl sicos, y no es tico exponer a voluntarios sanos aefectos t xicos predecibles. En la fase I las pruebas no sonciegas, es decir tanto los sujetos en estudio como los investi-gadores conocen el medicamento que se est II. Cuando en la fase I son obtenidos resultadosconfiables, por primera vez el f rmaco es estudiado en pa-cientes con una enfermedad determinada a tratar. Los estu-dios de fase II en su mayor a, son estudios experimentalesaleatorizados y tienen como prop sito valorar la eficaciadel f rmaco nuevo en la enfermedad para la cual es dise a-do. En esta fase, el f rmaco es administrado a un n merorelativamente reducido de pacientes con la enfermedad (20-80), revisi n cuidadosa de personal calificado para determi-nar la eficacia y seguridad del f rmaco.

9 En esta fase, el cl ni-co necesita estar familiarizado con la patolog a que se est tratando, y dise a con frecuencia un estudio ciego en dondelos pacientes desconocen el tratamiento. Adem s del grupoque recibe el f rmaco nuevo, se incluye otro grupo que reci-be el f rmaco de referencia (control positivo). Probablemen-te esta fase es la prueba m s crucial en el desarrollo y evalua-ci n de un f rmaco nuevo. La decisi n para proceder conensayos cl nicos en grandes poblaciones, se toma en estafase que emplea un n mero limitado de pacientes. La caren-cia de eficacia cl nica es una raz n com n para continuar III. Los estudios de la fase I y II proveen informa-ci n razonable para descontinuar o continuar con el desa-rrollo del nuevo f rmaco. Si esto ltimo fuera el caso, elFigura 1. Las 4 fases secuenciales reconocidas en los estudioscl nicos de nuevos f rmaco conaplicaci n INDFase I SanosNDAV oluntariosPoblaci n abiertaFarmacovigilanciaFarmacolog a cl nicaEficazSeguroFase II EnfermosFase IVFase III EnfermosGil Alfonso Magos Guerrero y se re ne con personal de las agencias regulato-rias y discuten los planes para la fase III.

10 En esta fase, losensayos cl nicos controlados son conducidos por investiga-dores calificados que controlan una gran poblaci n de pa-cientes, con el prop sito de obtener datos que sustenten ono la eficacia y la seguridad del nuevo f rmaco con respectoa un f rmaco de referencia. M s de 150 cl nicos pueden par-ticipar y supervisar n a m s de 1,000 a 3,000 pacientes, poresta raz n los ensayos que se dise an tratan de disminuir loserrores ocasionados por el sesgo de ambos. En consecuenciase dise an estudios doble ciego y cruzado. Estos estudiosson dif ciles de organizar y extremadamente costosos, y amenudo duran de 2 a 10 a os con un promedio de cinco,particularmente si el tratamiento es dise ado para retardar laprogresi n de una enfermedad cr nica. Algunas reaccionesadversas pueden observarse por primera vez en esta fase,como por ejemplo los efectos t xicos producidos por proce-sos inmunol gicos.