Etiopatogenia, diagnóstico y tratamiento de la enfermedad ...

1 1130-0108/2013/105/7/409-420. Revista Espa ola de Enfermedades Digestivas Rev Esp Enferm Dig (Madrid Copyright 2013 Ar n Ediciones, S. L. Vol. 105, N. 7, pp. 409-420, 2013. PUNTO DE VISTA. Etiopatogenia, diagn stico y tratamiento de la enfermedad del h gado graso no alcoh lica Ver nica Mart n Dom nguez, Rosario Gonz lez Casas, Jorge Mendoza Jim nez-Ridruejo, Luisa Garc a Buey y Ricardo Moreno-Otero Servicio de Aparato Digestivo y CIBERehd (Instituto de Salud Carlos III). Hospital Universitario La Princesa. Instituto de Investigaci n Sanitaria Princesa (IIS-IP). Universidad Aut noma de Madrid. Madrid RESUMEN ABSTRACT. La enfermedad por h gado graso no alcoh lica (EHGNA) Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) includes a broad comprende un amplio abanico de alteraciones que va desde la spectrum of alterations that go from simple steatosis to esteatosis simple hasta la esteatohepatitis y la cirrosis. La diabetes steatohepatitis and cirrhosis.)

2 Type 2 diabetes mellitus (DM-2) and mellitus tipo 2 y la obesidad son los principales factores asociados a obesity are the principle factors associated to NAFLD. A 20-30 %. la EHGNA. Se ha descrito una prevalencia en la poblaci n general prevalence in general population has been described. The survival of de entre el 20-30 %. La supervivencia de estos enfermos es menor this type of patient is lower than the general population's, showing que la poblaci n general, presentando una mayor incidencia de a higher incidence of hepatic and cardiovascular complications. The complicaciones hep ticas y cardiovasculares. La etiopatogenia aetiopathogenesis is still unclear, but we know the intervention of es desconocida en parte pero se conoce la intervenci n de different factors that produce fatty-acid accumulation in hepatic diferentes factores que provocan la acumulaci n de cidos grasos parenchyma, causing oxidative stress, oxygen-free radicals and en el par nquima hep tico, produciendo una situaci n de estr s the synthesis of an inflammatory cascade, that determine the oxidativo, la formaci n de radicales libres de ox geno y la s ntesis de progression of this disease from steatosis up to advanced fibrosis.

3 Una cascada inflamatoria de citocinas que determinan la progresi n The diagnostic gold-standard is still the liver biopsy, even though de la enfermedad desde esteatosis hasta fibrosis avanzada. the development of newer non-invasive techniques, like serological La prueba diagn stica de elecci n contin a siendo la biopsia and imaging (radiology), have opened a new field for research that hep tica, si bien el desarrollo de diferentes t cnicas no invasivas, allows bloodless testing of these patients and better study of the tanto serol gicas como de imagen, ha abierto un nuevo campo natural history of this disease. Nowadays, there is still no specific de investigaci n que permite una evaluaci n incruenta de estos treatment for NAFLD. The development of healthy life habits and pacientes y un mejor estudio de la historia natural de la enfermedad . moderate exercise continue to be the pillars of treatment. Different En la actualidad no existe un tratamiento espec fico.

4 El desarrollo pharmacological approaches have been studied and applied, such de h bitos de vida saludables y el ejercicio f sico moderado as the control of insulin resistance, lowering cholesterol levels, contin an siendo los pilares b sicos. Se han investigado y aplicado antioxidants, and other alternatives in experimental trials. diferentes aproximaciones farmacol gicas incluyendo el control de la resistencia a la insulina, hipolipemiantes, antioxidantes y otras Key words: Steatosis. Steatohepatitis. Fibrosis. Non-alcoholic alternativas en v a experimental. fatty liver disease (NAFLD). Palabras clave: Esteatosis. Esteatohepatitis. Fibrosis. H gado graso no alcoh lica (EHGNA). INTRODUCCI N. La enfermedad del h gado graso no alcoh lica (EHG- Mart n Dom nguez V, Gonz lez Casas R, Mendoza Jim nez- NA) puede desarrollar un amplio espectro de manifesta- Ridruejo J, Garc a Buey L, Moreno-Otero R. Etiopatogenia, ciones cl nicas y patol gicas, indistinguibles de las que diagn stico y tratamiento de la enfermedad del h gado graso no alcoh lica.

5 Rev Esp Enferm Dig 2013;105:409-420. se observan en los pacientes alcoh licos (1). La EHGNA. es secundaria a la acumulaci n de grasa, principalmen- te triglic ridos (TG), en los hepatocitos, y los pacientes pueden presentar lesiones de esteatosis hep tica simple Recibido: 21-09-2012. Aceptado: 03-04-2013 (EH), esteatosis con inflamaci n (esteatohepatitis, EHNA), cirrosis y carcinoma hepatocelular (CHC) (2). Correspondencia: Ricardo Moreno-Otero. Servicio de Digestivo (planta 3). La diabetes mellitus tipo 2 (DM-2) y la obesidad son los Hospital Universitario de La Princesa. C/ Diego de Le n, 62. 28006 Madrid principales factores asociados a la EHGNA que est consi- e-mail: 410 V. MART N DOM NGUEZ ET AL. Rev Esp Enferm Dig (Madrid). derada como la expresi n hep tica del s ndrome metab li- de poblaci n mediante biopsias seriadas; en un intento de co, por lo que su prevalencia aumenta en paralelo con el de evitar este m todo invasivo estudiando la implementaci n dichas dos entidades.

6 Se estima que es la principal causa diagn stica y pron stica de diferentes m todos no invasi- de hepatopat a cr nica en USA y se cree que las cirrosis vos (9). criptogen ticas se asocian a la EHGNA (3). En un estudio evolutivo de 132 pacientes durante 10. a os de seguimiento se comprob que el 25 % con EHNA. hab an progresado a cirrosis, falleciendo un 12 % en rela- EPIDEMIOLOG A ci n con la hepatopat a (7). Los factores que comportan un mayor riesgo evolutivo de la EHNA son la edad mayor de La prevalencia en la poblaci n general es del 20-30 % 40 a os, un ndice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2, una en los pa ses occidentales y del 15 % en los asi ticos. La relaci n AST/ALT superior a 1 y la coexistencia de DM-2. EHGNA se ha observado en sujetos de todas las edades, o hiperlipemia. La mortalidad asociada a EHGNA depende incluyendo ni os, donde la prevalencia (10-15 %) es del estadio de la enfermedad , ya que los pacientes con EH. menor que en los adultos.

7 Como regla general, la prevalen- o fibrosis m nima tienen un riesgo muy bajo de falleci- cia aumenta con la edad, afectando por igual a ambos sexos miento a los 10 a os; sin embargo, aquellos con lesiones (3). Entre un 90 al 100 % de los pacientes diagnosticados m s avanzadas tienen el riesgo de sufrir complicaciones de obesidad presentan alg n grado de EHGNA. Entre los como insuficiencia hepatocelular, hemorragia por rotura de que padecen DM-2 la prevalencia oscila del 10 al 75 % y varices, ascitis, s ndrome hepatorrenal y CHC. El riesgo en aquellos con hiperlipidemia entre el 20 y el 92 % (3). de mortalidad es mayor que en los pacientes con cirrosis En cuanto al espectro de la enfermedad , la EH var a entre por otras causas, debido a la asociaci n de la EHNA con el 39-51 %, la EHNA del 20-35 % y la cirrosis alrededor factores metab licos y de riesgo cardiovascular (3,10). de un 3 % (1,4). Se considera que la EHGNA es la causa Tambi n se ha descrito una mejor a histol gica en algu- m s frecuente de hipertransaminasemia persistente y de nos pacientes con EHNA (9).

8 Tras adelgazar, se detecta cirrosis criptogen tica en adultos (5). una disminuci n de la inflamaci n e incluso de la fibrosis La variabilidad de manifestaciones, de la progresi n perisinusoidal, sobre todo si la p rdida de peso es gradual y curso de la enfermedad entre individuos de diferentes y la dieta se asocia con ejercicio f sico (11). En ciertos razas, as como la incidencia observada en algunas fami- casos se manifiesta una insuficiencia hep tica debido a la lias, ha despertado el inter s por el estudio de mutaciones r pida p rdida de peso, cualquiera que sea el m todo de que pudieran determinar una predisposici n gen tica. Se adelgazamiento, pero sobre todo en pacientes con obesidad desconocen por ahora los genes responsables, pero se han m rbida sometidos a cirug a bari trica (3,10). propuesto numerosos candidatos: a) genes relacionados con obesidad abdominal y DM-2; b) genes supresores de la salida de las VLDL (very low-density lipoprotein) de PRON STICO.

9 Los hepatocitos; c) mutaciones y polimorfismos de genes asociados al estr s oxidativo o del gen de la enzima pro- La EHGNA se describe en ntima relaci n con la epide- tectora super xido dismutasa; y d) genes responsables de mia de obesidad de distribuci n universal; es decir, el pro- la respuesta inflamatoria y de la fibrog nesis (6). Entre las ceso tiene una base metab lica y su gravedad es variable. mutaciones en estudio est n la sobreexpresi n de genes La EH tiene un buen pron stico, pero los pacientes que no como receptor 1 del TNF-a, M-CSF (factor estimulante corrigen su problema metab lico tienden a presentar una de colonias de macr fagos) y del TRAIL- R2 (estimulan- evoluci n desfavorable. Por el contrario, los enfermos con te de la apoptosis) (7). La existencia de un polimorfismo EHNA pueden progresar a cirrosis y desarrollar un CHC. no sin nimo rs738409 en el gen PNPLA3 (8) predice la La edad y la presencia de inflamaci n en la biopsia inicial gravedad en pacientes con EHGNA y su asociaci n con la fueron factores predictivos independientes de progresi n fibrosis.

10 Los estudios actuales se centran en an lisis tipo de la lesi n EHGNA a fibrosis avanzada y cirrosis (12). genome-wide association para identificar marcadores En los pacientes con cirrosis secundaria a EHNA, el de gravedad de la EHGNA (6). CHC y el fallo hepatocelular son las principales causas de morbi-mortalidad. La tasa acumulativa de desarrollo de un CHC fue del 11,3 %, con una tasa de supervivencia a los 5. HISTORIA NATURAL a os del 75,2 %; la proporci n acumulada de recurrencia del CHC a los 5 a os de seguimiento fue de un 72,5 %. Las La progresi n de esta lesi n hep tica depende del da o conclusiones a extraer de estos datos son de suma impor- histol gico en el momento del diagn stico; as , la EH tancia y establecen la necesidad de un seguimiento proto- tiende a permanecer m s o menos estable mientras que el colizado de los pacientes con EHNA para la prevenci n EHNA tiende a evolucionar a cirrosis y CHC. El patr n de las complicaciones de la cirrosis, con endoscopia para oro diagn stico es la biopsia hep tica, pero en esta hepa- evaluar la formaci n de varices esof gicas y con ecograf a topat a de larga evoluci n es dif cil seguir amplios grupos para el diagn stico precoz del CHC (12).