Surveillance biologique d'un traitement par …

1 H matologie biologique (Pr Marc Zandecki) Facult de M decine CHU 49000 Angers France _____ MAJ juin 2006 Page 1 sur 3 Surveillance biologique d'un traitement par H parine de Bas Poids Mol culaire (HBPM) 1. Structure et mode d'action Structure Les h parines sont des m langes h t rog nes de mucopolysaccharides sulfat s. Il existe 2 types d'h parines : les h parines non fractionn es (HNF) et les h parines de bas poids mol culaire (HBPM). Les HNF sont extraites principalement de l'intestin de porc, leur poids mol culaire varie de 4000 30 000 daltons avec un poids moyen de 10 000 15 000 Da. Les HBPM sont obtenues partir de l'HNF par diff rents proc d s chimiques ou enzymatiques, leur poids mol culaire est de l'ordre de 5000 Da. Mode d'action Les h parines acc l rent la vitesse d'action de l'antithrombine.

2 Elles n'acqui rent leur activit anticoagulante qu'apr s fixation sur l'antithrombine III (AT III) par l'interm diaire d'une structure de 5 sucres (pentasaccharidique). Il faut donc 2 conditions l'action des h parines : l'AT III doit tre quantitativement et qualitativement normale et le site pentasaccharidique de l'h parine, qui est le site de fixation l'AT III, doit tre pr sent sur 1/3 des cha nes. Les cha nes de masse mol culaire < 5400 Da ont une activit essentiellement anti-Xa tandis que les cha nes de masse mol culaire sup rieure ont galement une activit anti IIa. Ceci est d au fait que l'inhibition de la thrombine requiert la liaison de la cha ne de l'h parine la fois l'AT III et la thrombine (II), tandis que l'inhibition du facteur Xa ne requiert que la liaison de la cha ne d'h parine l'AT III (voir enseignement sur la pharmacologie des h parines ) Les HNF ont un rapport antiXa/antiIIa gal 1.

3 Les HBPM ont une activit antiXa pr dominante mais diff rente selon les sp cialit s ; l'activit anti-IIa n cessite un PM>5400 Da. anti Xa / anti IIa HNF 1 HBPM : -Innohep (tinzaparine) 1,5 2 -Fragmine (dalt parine) 2 3 -Lovenox ( noxaparine) 3 4 -Clivarine (r viparine) 3,5 -Fraxiparine (nadroparine) 3 4 HEPARINOIDE : Orgaran 20 2. Indications des HBPM Les HBPM sont indiqu es en prophylaxie et en traitement curatif des thromboses veineuses, et en cardiologie selon les sp cialit s. Du fait de leur confort d'utilisation, elles remplacent les HNF dans de nombreuses indications. H matologie biologique (Pr Marc Zandecki) Facult de M decine CHU 49000 Angers France _____ MAJ juin 2006 Page 2 sur 3 3. Conduite du traitement Bilan pr th rapeutique Il doit comporter la recherche d'une contre-indication par l'interrogatoire et l'examen clinique: - ATCD de TIH - Risque h morragique : thrombopathie constitutionnelle ou acquise, l sion organique susceptible de saigner - Endocardite infectieuse Un bilan biologique initial doit tre effectu : plaquettes, TP, TCA, clairance de la cr atinine L'utilisation des HBPM est contre indiqu e dose curative dans l'insuffisance r nale s v re (Cl < 30ml/mn), d conseill e dose pr ventive dans l'insuffisance r nale s v re et dose curative dans l'insuffisance r nale l g re mod r e (30<Cl<60 ml/mn).

4 Voie d'administration et pharmacocin tique Les HBPM ont une limination r nale d o le risque d accumulation au cours de l'insuffisance r nale, elles ont une demi-vie longue de l'ordre de 3 6 heure et leur pharmacocin tique est ind pendante de la dose ; elles sont administr es par voie SC, leur biodisponibilit est proche de 100%. Leur effet pharmacologique est pr visible et reproductible, ce qui explique le sch ma simplifi de Surveillance . Modalit s th rapeutiques Pr vention des thromboses veineuses En pr vention risque mod r , les doses sont de 1750 3000 UI selon les sp cialit s d' HBPM en 1 injection. En pr vention risque lev les doses d' HBPM sont de 1750 3000 UI en 1 injection. traitement des thromboses veineuses Les HBPM sont administr es par voie SC raison de 2 injections par jour de 100UI/kg (Fragmine , Fraxiparine , Lovenox ) ou d'une injection par jour de 175UI/kg (Innohep ) ou 171UI/kg (Fraxodi ).

5 4. Surveillance biologique du traitement par HBPM Dans tous les cas, il est indispensable de surveiller le taux de plaquettes avant le traitement puis 2 fois par semaine pendant 1mois, puis 1 fois par semaine. En traitement pr ventif et curatif, le traitement par HBPM ne n cessite habituellement pas de Surveillance de l h mostase (except le taux de plaquettes) sauf chez le sujet g , les malades pr sentant un poids sup rieur ou inf rieur la normale, chez l'insuffisant r nal, en cas de manifestations h morragiques. Le TCA ne sera allong qu'en cas de traitement curatif : il est inutile car il ne pr dit ni le risque h morragique ni l'efficacit antithrombotique. H matologie biologique (Pr Marc Zandecki) Facult de M decine CHU 49000 Angers France _____ MAJ juin 2006 Page 3 sur 3 Le seul test utilisable est le dosage de l'activit anti-Xa.

6 La m thode chronom trique bas e sur le TCA est moins sensible que la m thode chromog nique qui est la m thode de r f rence, elle mesure l'activit anti-Xa l'aide d'un substrat chromog ne du facteur Xa : le complexe ATIII-h parine pr sent dans le plasma provoque une inactivation du F Xa et donc la diminution de l'hydrolyse de son substrat. A l' quilibre de la r action, la DO obtenue est inversement proportionnelle la concentration d'h parine. La calibration du test doit tre propre aux HBPM. Le pr l vement doit tre r alis au pic d'activit , soit 3 4 heures apr s l'injection pour la plupart des HBPM, sauf pour Innohep et Fraxodi pour lesquelles le pr l vement doit tre r alis 4 6 h apr s l'injection. Les valeurs attendues de l'activit anti-Xa varient en fonction des sp cialit s et des indications (voir le Vidal), elles sont en g n ral pour un traitement curatif entre 0,5 et 1 UI/mL, pour un traitement pr ventif risque mod r autour de 0,2 UI/mL et pour un traitement pr ventif risque lev autour de 0,4 UI/mL.

7 Une activit anti-Xa > 1,8 UI/mL pourrait traduire un surdosage. 5. Complications des traitements par l'h parine Voir cours " Surveillance biologique d'un traitement par HNF". Bibliographie : - H matologie biologique et clinique, G. S bahoun, 2 me dition, Arnette, 2005. - H morragies et thromboses, Du diagnostic au traitement , Samama, abr g s Masson, 2004. (BELLITY A, GERARD J, juin 2006)