Retinoides en dermatología - medigraphic.com

1 Educaci n M dica ContinuadaSecci n esponsorizada por Galderma web03-082 Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(5): 271-294 Retinoides en dermatolog aRetinoids in DermatologyJos M. Fern ndez Vozmediano, Jos C. Armario HitaServicio de Dermatolog a. Hospital Universitario de Puerto Real. Universidad de C diz. C diz. Espa Retinoides fueron empleados por primera vez en Der-matolog a hace unos 60 a os aproximadamente. Se comer-cializaron en los a os 40 y la tretino na, que fue el primer retinoide de uso t pico, ha estado indicada en el tratamiento del acn vulgar o acn com n desde los a os 60[1]. Des-de entonces se han ido introduciendo otros Retinoides que est n indicados en el tratamiento de diversos procesos dermatol gicos. Estos nuevos Retinoides pertenecen a tres generaciones. La primera est formada por los Retinoides no-arom ticos, la segunda por los llamados mono-arom ticos y la tercera por los poli-arom ticos (Tabla 1).Ser a pr cticamente imposible citar todos los procesos que son susceptibles de ser tratados con estas sustancias, ya que los Retinoides se han mostrado tiles en diversos pro-cesos dermatol gicos, m s o menos frecuentes.

2 Este amplio espectro de acci n se explica por la diversidad biol gica de actividades farmacol gicas que tienen los Retinoides , muchas de las cuales todav a no est n suficientemente bien explica-das, si s lo tenemos en cuenta los efectos que se derivan de la acci n que ejercen sobre receptores espec ficos nucleares. Estas acciones incluyen la inmunomodulaci n, la quimiopre-venci n del c ncer, el melanotropismo, la estimulaci n del 271 Correspondencia :Jos M. Fern ndez VozmedianoServicio de Dermatolog a. Hospital Universitario de Puerto RealUniversidad de C diz. C diz. Espa ae-mail: su introducci n en la Dermatolog a hace 60 a os, los Retinoides han adquirido la condici n de f rmaco indispensable en nuestra especialidad. Este hecho se debe tanto a la observaci n de resultados efectivos en un alto n mero de procesos cut neos como por las innovaciones que se han realizado tanto en su estructura como en su formulaci n. En la actualidad su efectividad y seguridad est bien establecida, tanto en formulaciones t picas como sist micas, en acn , psoriasis y fotoenvejecimiento.

3 En los ltimos a os se han descrito nuevas indicaciones de los Retinoides en dermatolog a entre las que caben destacar su uso en el tratamiento del c ncer cut neo, o con fines cosm ticos con buenos resultados en cicatrizaci n de las heridas, estr as cut neas en fases iniciales o alopecia androgen tica. Los avances farmacol gicos han permitido derivados de la vitamina A m s efectivos y con menos efectos adversos. Tretinoina, a n con una mayor actividad irritante, sigue siendo el f rmaco m s efectivo por v a t pica en fotoenvejecimiento y c ncer cut neo. Isotretinoina por v a oral es el f rmaco de elecci n en el acn cr nico y severo, adapaleno es la formulaci n t pica mejor tolerada en el acn , tazaroteno es el primer retinoide t pico con efectividad en psoriasis, etretinato y acitretino se consideran de elecci n en el tratamiento sist mico del psoriasis. Por ltimo, se han descrito de forma reciente nuevas mol culas que han ampliado las indicaciones de los Retinoides en dermatolog a, son alitretinoina para el sarcoma de Kaposi asociado a SIDA y bexaroteno para el linfoma cut neo de c lulas T.

4 (Fern ndez Vozmediano JM, Armario Hita JC. Retinoides en dermatolog a. Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(5): 271-294)Palabras clave: Retinoides , dermatolog a, nuevas indicaciones, efectividad, efectos its introduction in Dermatalogy 60 years ago, retinoids have acquired the condition of an essential drug in our specialty. This fact is due to the effective results in a large number of cutaneous processes as well as to the innovations undertaken in both its structure and its formula. Today its effectiveness and security have been well established in the topic and systemic formulations, in acne, psoriasis and photoaging. Over the last years new indications have been described of retinoids in dermatology among which we highlight their use in the treatment of cutaneous cancer, or in cosmetic uses with good results in the cicatrization of wounds, cutaneous striae in initial phases or androgenetic alopecia. Pharmacological advances have permitted more effective vitamin A derivatives and with less adverse effects.

5 Tretinoin, although being of the most irritant activity, continues to be the most effective topica drug in photoaging and cutaneous cancer. Isotretinoin is the drug to choose for severe chronic acne, adapalene is the topica formulation best tolerated by acne, tazarotene is the first topica retinoid with effectiveness in psoriasis, etretinate and acitretino are considered the ones for the systemic treatment of psoriasis. In recent years new molecules have been described that have broadened the indications of the retinoids in dermatology, these are alitretinoin for Kaposi s sarcoma associated to AIDS and bexarotene for the cutaneous lymphoma of T words: retinoids, dermatology, new indications, effectiveness, adverse Cutan Iber Lat Am 2003; 31(5): 271-294 Fern ndez Vozmediano , et al. Retinoides en dermatolog a13 Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(5): 271-294 Fern ndez Vozmediano , et al. Retinoides en dermatolog a272crecimiento, el mantenimiento y la diferenciaci n epitelial, la morfog nesis, la actividad antiinflamatoria y sebol tica, el antagonismo de los corticosteroides, la s ntesis de la matriz d rmica y la estimulaci n de la angiog esta manera los Retinoides tienen indicaci n en m ltiples procesos dermatol gicos entre los que procede destacar el acn , la psoriasis y procesos psoriasiformes como la pitiriasis rubra pilaris[2], el fotoenvejecimiento, las genodermatosis ictiosiformes cuyo pron stico y calidad de vida han cambiado sustancialmente[3-6]

6 , las cicatrices hipertr ficas, la ros cea, las alteraciones cr nicas hiper-querat ticas, las alteraciones de la queratinizaci n de las mucosas, las neoplasias incluyendo los linfomas cut neos, las alopecias y el crecimiento del pelo, la cicatrizaci n de las heridas, las alteraciones de la pigmentaci n, las estr as de distensi n, las infecciones virales y las alteraciones de la xerosis oftalmol 1. Clasificaci n de los generaci n: no arom ticosRetinol ( vitamina A original)Retinol palmitadoRetinol aldeh doTretino na ( cido retinoico)sotretino na (13-cis-retinoico)Alitretino na (9-cis-retinoico)Alfa-14-hidroxi-retro-r etinolFenretinideE-5_166 ( cido poliprenoico)Segunda generaci n: mono-arom ticosEtretinatoAcitretinoIsoacitretinoMo tretinide cido poloprenoicoTercera generaci n: poli-arom ticosArotinoide etil sterArotinoide cido carbox licoArotinooide etil sulfonaArotinoide metil sulfonaAdapalenoTazaroteBexarotenoNuevos retinoidesCD-1559 TamibaroteneCD-437 (AHPN)CD-2398Ro 23-6457 MafaroteneMecanismo de acci n de los retinoidesHasta el momento sabemos que los efectos biol gicos de los Retinoides dependen de dos tipos de receptores.

7 Una prote -na transportadora citos lica denominada prote na transpor-tadora del cido retinoico celular (CRABP Cellular Retinoic Acid Binding Protein) y una serie de receptores nucleares divididos a su vez en dos subtipos, los receptores del cido retinoico (RAR Retinoic Acid Receptors) y los receptores X de los Retinoides (RXR Retinoid X Receptors)[7]. Todos estos receptores pertenecen a un gran grupo denominado superfamilia de los receptores hormonales nucleares, que incluyen los receptores de la vitamina D, del estradiol, de los glucocorticoides y de las hormonas tiroideas[8].De todas formas existen Retinoides con actividad biol -gica, cuya acci n no est relacionada ni con los receptores citopl smicos ni con los nucleares[9]. En la actualidad se est estudiando el posible papel del citocromo P450 1A1, miembro de la familia de las oxidasas dependientes de P450, que interviene en el metabolismo de diferentes compuestos qu micos end genos y ex genos, cuya regulaci n depende de los Retinoides [10].

8 Receptores citopl smicosConsisten en las prote nas transportadoras de retinol y del cido retinoico, CRBP I y II (Cellular Retinol Binding Protein) y CRABP I y II (Cellular Retinoic Acid Binding Protein). La dis-tribuci n de estas mol culas var a en los distintos tejidos, as las CRABP I y II tienen sobre todo una localizaci n cut nea y se detectan en el citoplasma de queratinocitos y fibroblastos, de forma que la CRABP I se detecta de forma fisiol gica en la epidermis en bajas concentraciones sobre todo en queratinocitos y melanocitos, mientras que la expresi n de la CRABP II est regulada por la aplicaci n t pica de cido retinoico, por lo que se utiliza como un marcador precoz de la acci n de los Retinoides de uso local. Por el contrario, las CRBP I y II son m s abundantes en los tejidos del aparato genito-urinario y prote nas son responsables del transporte y con-centraci n libre intracelular de cido retinoico y durante mu-cho tiempo se las consider como una parte fundamental de la actividad retinoide, aunque en realidad no son receptores en sentido estricto[11].

9 Receptores nuclearesTanto la actividad como la potencia de los Retinoides natu-rales y sint ticos, est n en relaci n con su afinidad por los receptores nucleares de los Retinoides (RAR y RXR). Est n formados por una familia de m s de 20 mol culas de las cuales se han conseguido clonar 6, hasta el RAR son los receptores de mayor inter s en Derma-tolog a, ya que su expresi n es casi exclusivamente cut nea. Son capaces de reconocer a todos los is meros naturales del cido retinoico. Se han descrito tres isoformas. El RAR- , 12 Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(5): 271-294 Fern ndez Vozmediano , et al. Retinoides en dermatolog a13 Med Cutan Iber Lat Am 2003; 31(5): 271-294 Fern ndez Vozmediano , et al. Retinoides en dermatolog acodificado en el cromosoma , que es exclusivo de la capa germinativa de la epidermis y se relaciona con la proli-feraci n queratinoc tica[12]. El RAR- que se codifica en el cromosoma 3p24 y est inducido por el cido retinoico[13]. El RAR- , codificado en el cromosoma 12q13, se expresa sobre todo en la epidermis y se relaciona con la diferencia-ci n de los queratinocitos[14, 15].

10 El ligando end geno de los RXR es el cido 9-cis-reti-noico y se han descrito tambi n tres formas denominadas RXR- , codificado en el cromosoma [12], RXR- en el cromosoma [15] y RXR- en el cromosoma 1q22-23[16]. Por ltimo, se ha descrito recientemente la formaci n de heterod meros entre RAR y RXR[17]. Esta variedad de heterod meros podr a explicar la diversidad de acci n de los un retinoide interacciona con la zona de uni n del ligando de los RAR, puede actuar induciendo o supri-miendo la transcripci n de genes en relaci n con la zona de uni n al DNA del receptor. Ello se conoce como elemento de respuesta retinoide (RARE y RXRE). El RNA mensajero transcrito, difunde al citoplasma y a nivel ribos mico e induce la s ntesis de prote nas, que son las responsables de la fun-ci n final del retinoide o bien son factores de transcripci n capaces de modular la expresi n de otros genes para que se produzcan productos con actividad biol con utilidad en dermatolog aUn retinoide es un compuesto cuya estructura y acci n est relacionada con la vitamina A o retinol.