La importancia de los parámetros farmacocinéticos y ...

1 Vol. 56, 3. Mayo-Junio 20135 Art culos de revisi nLa importancia de los par metros farmacocin ticos y farmacodin micos en la prescripci n de antibi ticosRa l Carrillo Espera, Miriam Zavaleta Bustosb, Haidee lvarez Alc ntarab, Dulce Mar a Carrillo C rdovac, Carlos Alberto Carrillo C rdovacaUnidad de Terapia Intensiva. Fundaci n Cl nica M dica Sur. M xico, Institucional de Farmacovigilancia. Fundaci n Cl nica M dica Sur. M xico, DF. cFacultad de Medicina. UNAM. M xico, electr nico: Recibido: 21-agosto-2012. Aceptado: el tratamiento del enfermo grave, la elecci n del antibi -tico y su dosificaci n est n determinados por factores rela-cionados al microorganismo, al f rmaco y a las condiciones de salud del paciente. La relaci n de algunos par metros farmacocin ticos y farmacodin micos como la concentra-ci n m xima alcanzada (Cm x), el rea bajo la curva (ABC) y la concentraci n m nima inhibitoria (MIC) son determinantes en la toma de decisiones para seleccionar el f rmaco y su posolog a.

2 De acuerdo a estos par metros, los antibi ticos se clasifican en dependientes de tiempo y dependientes de concentraci n. Los primeros (betalact micos, glucop pti-dos) pueden requerir ajustes en el tiempo de infusi n y los dependientes de concentraci n (aminogluc sidos, fluoro-quinolonas) se basan en la Cm clave: Antibi ticos, farmacodinamia, farmacocin ti-ca, rea bajo la importance of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters in antibiotic prescriptionAbstractIn the treatment of critically ill patient, antibiotic choice and dosage are influenced by factors related to the pathogen, the drug and the patient's health status. The relationship of pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters such as maximum concentration (Cmax), area under the curve (AUC) and minimum inhibitory concentration (MIC) can assist in decision-making to choose the drug and the correct dose.

3 According to these parameters, antibiotics are classified into time-dependent and concentration-dependent. The first ones (betalactams, glycopeptides) could require adjustments in the infusion time; while concentration-dependent ones (amino-glycosides, fluoroquinolones) are based on the Cmax / words: Antibiotics, Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, Area Under the elecci n del antibi tico y su posolog a se ven influidos por diversos factores que van desde la etio-log a de la enfermedad, la sensibilidad o resistencia al f rmaco en cuesti n, el contenido corporal de agua, los niveles de prote nas fijadoras y las comor-bilidades asociadas entre otros. McKinnon1 resume AlvimannRevista de la Facultad de Medicina de la UNAM 6dichos factores en 3 grupos: los relacionados con el paciente, con el microorganismo y con el f r-maco. Aquellos relacionados al paciente incluyen las comorbilidades, el compromiso inmunol gi-co, funci n org nica (principalmente la renal y la hep tica), historia de alergia e hipersensibilidad y el peso.

4 En el segundo grupo se integran la sensi-bilidad intr nseca, los patrones de resistencia en el entorno hospitalario. Es com n que en las reas de terapia intensiva el paciente se enfrente a mi-croorganismos como Staphylococcus aureus meti-cilinoresistentes (SAMR), Pseudomonas aeruginosa multiresistentes, Acinetobacter baumannii, o de la familia Enterobacteriaceae2. En el tercero, las caracter sticas del f rmaco en t rminos de seguridad, eficacia, as como las pro-piedades farmacocin ticas y farmacodinamias del antibi tico (t abla 1).Si bien el estudio del efecto de las dosis e inter-valo sobre la actividad bactericida ha sido investi-gada desde de los a os cuarenta, la b squeda de las estrategias de optimizaci n en la antibioticoterapia sigue siendo un reto de las herramientas que pueden ayudar a la selecci n del r gimen terap utico es la apli-caci n de conceptos farmacodin micos como la concentraci n m nima inhibitoria (MIC) y farma-cocin ticos como el rea bajo la curva (ABC) que lejos de verse como modelos matem ticos te ricos tienen aplicaci n directa en la pr ctica cotidiana y en el tratamiento del enfermo objetivo de este trabajo es poner a conside-raci n los par metros farmacocin ticos y farma-codin micos relevantes para la toma de decisiones cl DE fARMACoCiN tiCA y fARMACoDiNAMiALa farmacocin tica se refiere al cambio de concen-traci n del f rmaco mediante su absorci n, distri-buci n, metabolismo y excreci n.

5 Una forma de representar este cambio de concentraci n es con una gr fica de concentraci n de f rmaco contra tiempo. Datos como la concentraci n m xima alcanzada (Cm x), el ABC y la exposici n acumulada al f r-maco por 24 h son datos de relevancia en el uso de antibi ticos (fig u ra 1).Por otro lado, la farmacodinamia trata del es-tudio de los efectos farmacol gicos del f rmaco en su sitio de acci n, en el caso de los antibi ticos, la relaci n entre la susceptibilidad del microorganismo y su efectividad para tratar la infecci n. Aunque no podemos conocer con exactitud la concentraci n de f rmaco en el sitio de uni n al microorganismo, el par metro de utilidad para determinar la suscep-tibilidad del microorganismo en la MIC, definida como la concentraci n m nima de un antibi tico requerida para impedir el crecimiento de un in -culo de 105 UFC/ml en fase de crecimiento tras la incubaci n de una noche3. Es importante remarcar que este dato se obtiene de una prueba in vitro y no necesariamente representa la concentraci n a la que el microorganismo se encuentra en el sitio de infecci n en un obtener un resultado exitoso debe existir una interacci n espec fica entre el agente antimi-tabla 1.

6 Clasificaci n de antibi ticos de acuerdo a sus caracter sticas farmacocin ticas y farmacodin micasDependientes de tiempo (con m nimo o nulo efecto postantibi tico)Dependientes de concentraci n, bactericidas (con prolongado efecto postantibi tico)Bacteriost ticos dependientes de concentraci n o tiempo (con efecto postantibi tico importante)Betalact micosVancomicinaAminogluc sidosDaptomicinaFluoroquinolonasMetronid azolAzitromicinaCet lidosClaritromicinaClindamicinaEritromic inaLinezolidEstreptograminasTetraciclina sTigeciclinaLos par metros en la prescripci n de antibi ticosVol. 56, 3. Mayo-Junio 20137crobiano y el microorganismo pat geno (farma-codinamia) en las concentraciones m s adecuadas (farmacocin tica). De esta interrelaci n de los con-ceptos anteriormente explicados se desprenden va-riables a considerar como la Cm x sobre la MIC o el tiempo durante el cual el f rmaco permanece por encima de esta MIC (T > MIC) tambi n expresado en porcentaje de tiempo con relaci n al intervalo de administraci n (f ig u ra 1).

7 El efecto postantibi tico (EPA) suele ser otra variable a considerar y se define como la supresi n del crecimiento bacteriano posterior a la exposici n a un antibi tico in vitro. Los f rmacos inhibidores de la s ntesis de la pared celular como los beta-lact micos y la vancomicina tienen un corto EPA sobre cocos gram positivos y m nimo para gram estos conceptos, de manera cl sica se han definido 2 grupos de antibi ticos: los dependientes de concentraci n y dependientes de f rmacos dependientes del tiempo presen-tan actividad bactericida lenta y un corto o nulo efecto postantibi tico. Ejemplos de f rmacos per-tenecientes a este grupo son los betalact micos y los antibi ticos glucop ptidos. El T > MIC es un predictor significativo1, es decir, el objetivo es priorizar el tiempo en el que las concentraciones del f rmaco permanecen sobre el MIC en relaci n con el intervalo de dosificaci n.

8 Para los betalact micos se requiere que la concen-traci n s rica sobre MIC sea entre el 40-50% del estrategias para adecuar la posolog a se aso-cian a la frecuencia3 y m todo de administraci n (en bolo o en infusi n)2. Si la estrategia fuese una infusi n contin a, se requerir a una dosis de carga antes de iniciar la infusi n para alcanzar de inme-diato la concentraci n terap segundo grupo contiene a los f rmacos de-pendientes de la concentraci n bactericida y pro-longado efecto post antibi tico, por ejemplo los aminogluc sidos, las fluoroquinolonas y la dapto-ABC/MICCm x/MICCm xMICC oncentraci nTiempoABCT > MICfigura 1. Representaci n gr fica de los par metros farmacocin ticos y farmacodin micosABC: rea bajo la curva; ABC/MIC: rea bajo la curva calculada sobre MIC; Cm x: concentra-ci n m xima; Cm x/MIC: relaci n entre la concentraci n m xima y la concentraci n m nima inhibitoria; MIC: concen-traci n m nima inhibito-ria; T > MIC: tiempo que el antibi tico permanece con una concentraci n mayor a Carrillo Esper, M.

9 Zavaleta Bustos, H. lvarez Alc ntara, Carrillo C rdova, Carrillo C rdovaRevista de la Facultad de Medicina de la UNAM 8micina. La efectividad de estos se asocia a la Cm x/MIC, es decir al n mero de veces que el valor de Cm x sobrepasa la MIC o bien el ABC sobre la MIC1 reflejando una cierta dependencia del tiempo. En t rminos generales, para estos antibi ticos se ha demostrado que las Cm x cerca de 10 ve-ces mayores a MIC, ABC/MIC cercanas a 30 para Streptococcus pneumoniae y mayores a 30 para mi-croorganismos gramnegativos, pueden ser predic-toras de una antibioticoterapia m s s de que la concentraci n en el sitio de de infecci n est por debajo de MIC puede perma-necer un cierto efecto postantibi tico que tambi n depende de la concentraci tipo de par metros tambi n puede servir para comparar la efectividad entre f rmacos de una misma clase terap utica, se espera que tengan ma-yor efectividad los que tengan una mayor potencia (menor MIC)

10 Y tengan mayor ABC/MIC o Cm tercer grupo de medicamentos bacteriost -ticos cuya eficacia est subrogada a concentraci n o a tiempo pero poseen un efecto postantibi tico moderado a prolongado son los macr lidos y la clindamicina, cuyo efecto postantibi tico permite que las concentraciones excedan el MIC por menos del 50% del intervalo, y el linezolid cuya eficacia depende de T > MIC (tiempo) y ABC/MIC por 24 h (concentraci n)3. La combinaci n de f rmacos puede resultar be-neficiosa, como se ha demostrado con esquemas compuestos de un betalact mico m s aminoglu-c sido, mejorando la relativamente lenta actividad bactericida de los primeros. El uso del betalact mi-co s lo mostr acci n bactericida frente a enteroco-cos y el aminogluc sido en monoterapia actividad inhibitoria, pero la combinaci n resulta en una r pida actividad fARMACoCiN tiCAs y fARMACoDiN MiCAs EN EL ENfERMo CR tiCoEl paciente enfermo cr tico presenta cambios fisio-patol gicos que inciden en la absorci n, distribu-ci n, metabolismo y eliminaci n de los f rmacos.